用于调节激酶的化合物固体形式制造技术

制备4‑(6‑(3,5‑二甲基异恶唑‑4‑基)‑1‑[(1S)‑1‑(2‑吡啶基)乙基]吡咯并[3,2‑b]吡啶‑3‑基)苯甲酸(化合物I)形式且其特征在于呈固态：

Solid forms of compounds used to regulate kinases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节激酶的化合物固体形式相关申请本申请案根据35U.S.C.§119(e)主张2017年10月13日申请的美国临时申请案62/572,099的权益，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术大体上涉及调节或抑制溴域蛋白活性的化合物固体形式、其医药组合物、其治疗性用途以及制造所述固体形式的工艺。本专利技术还提供涉及治疗有需要的个体的骨髓增生异常综合症(MDS)或急性骨髓性白血病(AML)的方法的实施例，所述方法通过向所述个体投与有效量的化合物I固体形式中的任一者以及有效量的低甲基化剂(HMA)进行。
技术介绍
仍需要研发用于患有蛋白激酶介导的疾病或病况或处于蛋白激酶介导的疾病或病况风险下的个体的有效治疗。用于治疗此类疾病及病况的合适的化合物(包括化合物I)公开于美国专利公开案第2015/0133400号中，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。还仍然存在对有效用于治疗由溴域蛋白调节的疾病的化合物I的高纯度固体形式的需求。
技术实现思路
本专利技术提供下式的化合物I的固体形式：及其盐、共结晶体、溶剂合物以及水合物。本文还描述用于制造化合物I形式的工艺、包含化合物I固体形式的医药组合物以及使用此类形式及医药组合物来治疗溴域蛋白介导的疾病的方法。因此，在一个实施例中，本专利技术提供化合物I的游离酸非晶形式。在一些实施例中，化合物I的游离酸非晶形式的特征在于大体上如图18中所展示的X射线粉末绕射图。在一些实施例中，化合物I的游离酸非晶形式的特征在于展示在至多约250℃下约17％重量损失的热解重量分析(TGA)热分析图。在一些实施例中，化合物I的游离酸非晶形式的特征在于大体上如图19中所展示的TGA热分析图。在一些实施例中，化合物I的游离酸非晶形式的特征在于差示扫描量热法(DSC)曲线，其包含在约237℃下具有峰最大值的放热。在一些实施例中，如权利要求5的化合物I的游离酸非晶形式的特征在于大体上如图20中所展示的DSC曲线。在一些实施例中，化合物I的游离酸非晶形式为以分子形式分散于聚合物基质中的化合物I的游离酸非晶形盐形式。在一些实施例中，聚合物基质包含乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、或其组合。在一个实施例中，本专利技术提供化合物I的结晶形式。在一些实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式A，其特征在于包含17.1、19.4及23.5°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。在一些实施例中，化合物I形式A进一步特征在于以下中的一或多者：i)6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、19.0及21.4°2θ±0.2°处的一或多个峰；和ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约238.0℃下具有峰最大值的吸热。在一些实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式B，其特征在于包含16.8、17.4及21.1°2θ±0.2°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。在一些实施例中，化合物I形式B进一步特征在于以下中的一或多者：i)13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6°2θ±0.2°处的一或多个峰；和ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约277℃下具有峰最大值的吸热。在一些实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式C，其特征在于包含13.7、14.6及22.6°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。在一些实施例中，化合物I形式C进一步特征在于以下中的一或多者：i)10.0、11.2、12.4、13.7、14.6、15.6、18.6、20.2、21.3、21.9、22.6及23.8°2θ±0.2°处的一或多个峰；和ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约235℃下具有峰最大值的吸热。在一些实施例中，化合物I的结晶形式为化合物I形式D，其特征在于包含3.5、18.0及19.1°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。在一些实施例中，化合物I形式D进一步特征在于以下中的一或多者：i)7.0、10.8、11.4、13.1、15.5、17.4、17.5、18.5、19.7及21.2°2θ±0.2°处的一或多个峰；和ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约235.0℃下具有峰最大值的吸热。在一个实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含一或多种药学上可接受的载剂及如本文所述的化合物I的游离酸非晶形式。在一个实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含一或多种药学上可接受的载剂及一或多种化合物，所述化合物选自如本文所述的化合物I形式A、化合物I形式B、化合物I形式C及化合物I形式D。在一个实施例中，本专利技术提供一种用于调节有需要的个体的溴域的方法，所述方法包含向个体投与有效量的如本文所述的化合物I的游离酸非晶形式。在一个实施例中，本专利技术提供一种用于治疗患有由溴域介导的疾病或病况或处于由溴域介导的疾病或病况的风险下的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有效量的如本文所述的化合物I的游离酸非晶形式。在一些实施例中，通过本文所述的方法治疗的疾病或病况为癌症、神经病况、自身免疫病况、发炎性病况、代谢疾病或其组合。在一些实施例中，疾病或病况为类风湿性关节炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、发炎性肠病(克罗恩氏病(Crohn'sdisease)及溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮肤炎、秃发症、白斑病、大疱性皮肤病、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、抑郁症、视网膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、肝炎、胰脏炎、原发性胆汁性肝硬化症、硬化性胆管炎、阿狄森氏病(Addison'sdisease)、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病，或移植器官的急性排斥反应。在一个实施例中，本专利技术提供一种用于治疗患有由溴域介导的疾病或病况或处于由溴域介导的疾病或病况的风险下的个体的方法，所述方法包含向有需要的个体投与有效量的如本文所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中所述疾病或病况为类风湿性关节炎、葡萄膜黑素瘤、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、滑膜肉瘤、骨关节炎、急性痛风、牛皮癣、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、发炎性肠病(克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮肤炎、秃发症、白斑病、大疱性皮肤病、肾炎、脉管炎、动脉粥样硬化症、阿尔茨海默氏病、抑郁症、视网膜炎、眼色素层炎、巩膜炎、肝炎、胰脏炎、原发性胆汁性肝硬化症、硬化性胆管炎、阿狄森氏病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病，或移植器官的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物I的游离酸非晶形式：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 US 62/572,0991.一种化合物I的游离酸非晶形式：



其特征在于大体上如图18中所展示的X射线粉末绕射图。


2.根据权利要求1所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中热解重量分析(TGA)热分析图展示至多约250℃下的约17％重量损失。


3.根据权利要求2所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中所述TGA热分析图大体上如图19中所展示。


4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中差示扫描量热法(DSC)曲线在约237℃下包含具有峰最大值的放热。


5.根据权利要求4所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中所述DSC曲线大体上如图20中所展示。


6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中所述化合物I的游离酸非晶形式为以分子形式分散于聚合物基质中的化合物I的游离酸非晶形盐形式。


7.根据权利要求6所述的化合物I的游离酸非晶形式，其中所述聚合物基质包含乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、或其组合。


8.一种化合物I的结晶形式：



其特征在于包含17.1、19.4及23.5°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。


9.根据权利要求8所述的化合物I的结晶形式，其进一步特征在于以下中的一或多者：
i)6.7、9.7、10.3、12.1、12.5、15.8、19.0及21.4°2θ处的一或多个峰(±0.2°)；和
ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约238.0℃下具有峰最大值的吸热。


10.一种化合物I的结晶形式：



其特征在于包含16.8、17.4及21.1°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu-Kα辐射在绕射仪上所测定。


11.根据权利要求10所述的化合物I的结晶形式，其进一步特征在于以下中的一或多者：
i)13.7、14.0、14.2、15.7、19.7、22.4、23.2及24.6°2θ处的一或多个峰(±0.2°)；和
ii)差示扫描量热法(DSC)热分析图，其包含在约277℃下具有峰最大值的吸热。


12.一种化合物I的结晶形式：



其特征在于包含13.7、14.6及22.6°2θ处的峰(±0.2°)的X射线粉末绕射图，如使用Cu...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·N·易卜拉欣，H·礼萨伊，M·尼西，B·鲍威尔，R·帕特尔，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：美国;US