调制激酶的化合物的制剂制造技术

提供了组合物，其包括具有以下结构的化合物I：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】调制激酶的化合物的制剂相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年7月25日提交的美国临时申请62/536,574的权益，其以全文引用的方式并入本文中。
公开的是可用于治疗疾病的生物活性化合物的新的组合物，以及制备这种组合物的方法。
技术介绍
CSF1R抑制剂是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，其靶向CSF1R(巨噬细胞集落刺激因子的受体)。已知本公开的化合物I抑制CSF1R、c-Kit和FLT3。需要对患有c-Kit和/或c-Fms介导的疾病或病症或具有其风险的受试者进行有效治疗。用于治疗此类疾病和病症的合适化合物包括美国专利7,893,075、美国公开号2014-0037617和美国公开号2013-0274259中公开的本公开的化合物I，所有这些的公开内容通过引用整体并入本文。然而，化合物I的有效制剂在本文所述的任何具体制剂中是未知的。
技术实现思路
本公开的组合物可用于口服给予受试者以治疗由CSF1R、c-Kit和/或FLT3调节的疾病和病症。在某些实施方案中，本公开的组合物具有改善的溶出曲线。本公开涉及的组合物，其包含具有以下结构的化合物I：或其药学上可接受的盐和增溶剂。本公开的组合物包括化合物I的晶体形式的组合物，包括如本公开中所述的化合物I的形式C。在另一个实施方案中，本公开的组合物还包含一种或多种赋形剂、崩解剂和润滑剂。本公开还涉及制备本公开的组合物的方法，其进一步改善了组合物的溶出曲线。<br>本公开还涉及通过本公开的方法制备的组合物。本公开还涉及治疗由CSF1R、c-Kit和/或FLT3介导的疾病或病症的受试者的方法，包括向所述受试者施用本公开的任何组合物。根据以下详细描述和权利要求，其他的方面和实施方案将是显而易见的。附图说明图1是化合物I形式C的X-射线粉末衍射图。图2是化合物I形式C的差示扫描量热法(DSC)曲线。图3是化合物I形式C的热重分析(TGA)。图4是化合物I形式C的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。图5是五批AB制剂(AB-1、“AB-2”、“AB-3”、“AB-4”和“AB-5”)和三批AD制剂(“AD-1”、“AD-2”和“AD-3”)的体外溶出曲线的比较。图6是两批200mg制剂AE(菱形代表“AE-1”，方形代表“AE-2”)和制剂AF(三角形代表“AF”)的溶出比较。图7显示了由方法1制造的表12的AF制剂A、B和C的溶出曲线。图8显示了由方法2制造的表13的AF制剂E、F和G的溶出曲线。具体实施方式本公开提供组合物，其包含化合物I，包括其药学上可接受的盐。化合物I具有以下结构：化合物I也称为5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺、PLX3397或pexidartinib。本公开还提供了组合物，其包含化合物I的结晶形式，包括化合物I的药学上可接受的盐的结晶形式。本公开还提供了组合物，其包含化合物I的HCl盐的结晶形式。本公开进一步提供了组合物，其包含化合物I的结晶形式C。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐和增溶剂。在一些实施方案中，化合物I是化合物I的HCl盐。在一些实施方案中，化合物I的HCl盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物I的结晶HCl盐是形式C。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐和增溶剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式和增溶剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的结晶形式C和增溶剂。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约50％至约75％W/W；和增溶剂，其范围为约25％至约50％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约60％至约70％W/W；和增溶剂，其范围为约30％至约40％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其范围为约63％至约67％W/W；和增溶剂，其范围为约33％至约37％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的HCl盐的结晶形式，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。在其他实施方案中，本公开的组合物包含化合物I的形式C，其约65％W/W；和增溶剂，其约35％W/W。在本公开的任何组合物中，化合物I的结晶形式C(也称为“化合物I形式C”或“形式C”)的特征在于在7.3、23.3和28.2°2θ包含峰(±0.2°)的X射线粉末衍射图，如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上测定的。在另一个实施方案中，在任何本公开的组合物中，化合物I形式C还包括在16.6和20.9°2θ±0.2°的峰。在其他实施方案中，在本公开的任何组合物中，化合物I形式C的特征在于：i)基本上如图1所示的衍射图；ii)包括在约234℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图；iii本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.组合物，其包含具有下述结构的化合物I：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170725 US 62/536,5741.组合物，其包含具有下述结构的化合物I：



或其药学上可接受的盐，和增溶剂。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述增溶剂是泊洛沙姆。


3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。


4.根据权利要求3所述的组合物，其中化合物I是化合物I的HCl盐。


5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述化合物I的HCl盐是结晶的。


6.根据权利要求5所述的组合物，其中化合物I的结晶HCl盐是形式C。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中形式C的特征在于在7.3、23.3和28.2°2θ处包含峰(±0.2°)的X射线粉末衍射图，如使用Cu-Kα辐射在衍射仪上测定的。


8.根据权利要求7所述的组合物，其中形式C还包括在16.6和20.9°2θ±0.2°的峰。


9.根据权利要求6所述的组合物，其中形式C的特征在于：
i)基本上如图1所示的衍射图；
ii)包括在约234℃的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图；
iii)基本上如图2所示的DSC热谱图；
iv)包括基本上如图3所示的热谱图的热重分析(TGA)；或者
v)基本上如图4所示的动态蒸汽吸附(DVS)曲线。


10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包括一种或多种赋形剂；崩解剂；和润滑剂。


11.根据权利要求10所述的组合物，其中化合物I或其药学上可接受的盐的范围为约40％至约60％W/W；增溶剂的范围为约20％至约35％W/W；赋形剂的范围为约10％至约22％W/W；崩解剂的范围为约1％至约5％W/W；和润滑剂的范围为约0.5％至约3％W/W。


12.根据权利要求10所述的组合物，其包含约45％至约55％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；约24％至约32％W/W的增溶剂；约14％至约20％W/W的赋形剂；约2％至约4％W/W的崩解剂；和约1.0％至约2.5％W/W的润滑剂。


13.根据权利要求10所述的组合物，其包含约48％至约53％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；约26％至约29％W/W的增溶剂；约15％至约18％W/W的赋形剂；约2.5％至约3.5％W/W的崩解剂；和约1.2％至约1.8％W/W的润滑剂。


14.根据权利要求10所述的组合物，其包含约51.2％W/W的化合物I或其药学上可接受的盐；约27.6％W/W的增溶剂；约16.8％W/W的赋形剂；约3％W/W的崩解剂；和约1.5％W/W的润滑剂。


15.根据权利要求11至14中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂是泊洛沙姆；所述赋形剂是甘露醇；所述崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮；和所述润滑剂是硬脂酸镁。


16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述聚乙烯聚吡咯烷酮是Ultra或Ultra-10。


17.根据权利要求10所述的组合物，其中所述增溶剂是泊洛沙姆407；所述赋形剂是甘露醇；所述崩解剂是聚乙烯聚吡咯烷酮；和所述润滑剂是硬脂酸镁。


18.根据权利要求17所述的组合物，其中形式C的范围为约40％至约60％W/W；泊洛沙姆407的范围为约20％至约35％W/W；甘露醇的范围为约10％至约22％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮的范围为约1％至约5％W/W；和硬脂酸镁的范围为约0.5％至约3％W/W。


19.根据权利要求17所述的组合物，其中形式C的范围为约45％至约55％W/W；泊洛沙姆407的范围为约24％至约32％W/W；甘露醇的范围为约14％至约20％W/W；聚乙烯聚吡咯烷酮的范围为约2％至约4％W/W；和硬脂酸镁的范围为约1.0％至约2.5％W/W。


20.根据权利要求17所述的组合物，其中形式C的范围为约4...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·N·易卜拉欣，H·雷扎伊，G·C·维瑟，T·卡莫，H·雅马哈卡斯，
申请(专利权)人：普莱希科公司，第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：美国;US