TYK2抑制剂与其用途制造技术

本发明专利技术提供用于抑制TYK2和治疗TYK2介导的病症的化合物、其组合物以及其使用方法。

Tyk2 inhibitor and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】TYK2抑制剂与其用途
本专利技术涉及可用于抑制非受体酪氨酸蛋白质激酶2(“TYK2”；也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及使用所述组合物治疗各种病症的方法。
技术介绍
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，为寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。作为深入研究的主题的一类重要酶为蛋白质激酶家族。蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的一大组结构上相关的酶。由于蛋白质激酶的结构和催化功能保守，故认为其是从共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶皆含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。激酶可根据其磷酸化的受质而分成数个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。一般来说，蛋白质激酶通过实现磷酰基从核苷三磷酸转移到信号传导路径所涉及的蛋白质受体来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可调节或调控靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。响应于多种细胞外刺激及其它刺激，最终触发这些磷酸化事件。此类刺激的实例包括环境及和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素及H2O2)、细胞介素(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)及肿瘤坏死因子α(TNF-α))及生长因子(例如颗粒球巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)及成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制及细胞周期调控相关的一种或多种细胞反应。许多疾病与激酶介导的事件所触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、发炎性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经及神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症及哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)及激素相关疾病。因此，仍需要寻找可用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
技术实现思路
现已发现，本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为TYK2激酶抑制剂。本专利技术化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与涉及TYK2激酶的信号传导路径的调控相关的多种疾病、病症或病况。所述疾病、病症或病况包括本文所述的所述疾病、病症或病况。本专利技术所提供的化合物还可用于研究生物学及病理学现象中的TYK2酶；研究身体组织中出现的细胞内信号转导路径；及在体外或体内比较性评价新颖TYK2抑制剂，或激酶、信号传导路径及细胞介素含量的其它调控因子。具体实施方式1.本专利技术某些实施例的概括性说明：本专利技术化合物和其组合物可用作TYK2蛋白质激酶的抑制剂。TYK2的假激酶结合袋含有多个水合位点，其各自由单一水分子占据。这些水分子各自具有与其相关的稳定性等级。如本文所使用，术语“稳定性等级”是指并入与每一水分子相关的焓、熵及自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量的测定。稳定性等级＞2.5kcal/mol的占据TYK2的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。不希望受任何特定理论束缚，据信利用抑制剂代替或破坏不稳定水分子(即，稳定性等级＞2.5kcal/mol的水分子)，或置换稳定水(即，稳定性等级＜1kcal/mol的水分子)使得所述抑制剂结合更紧密。因此，相较于不代替不稳定水分子的抑制剂，经设计用于代替一个或多个不稳定水分子(即，未经任何已知抑制剂代替的所述不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的结合剂，并且因此为更强力抑制剂。意外地发现，所提供的化合物代替或破坏一个或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供的化合物代替或破坏至少两个不稳定水分子。在某些实施例中，本专利技术提供一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R3、R5、R6及R7各自单独及组合地如下文所定义及本文实施例中所描述。在一些实施例中，本专利技术提供一种医药组合物，其包含式I化合物及药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂。在一些实施例中，本专利技术提供一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病况的方法，其包含向有需要的患者给予式I化合物或其药学上可接受的盐。2.化合物及定义：本专利技术化合物包括在本文中概括性描述的化合物，并且通过本文所公开的类别、子类及物种进一步说明。如本文中所用，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本专利技术的目的，化学元素根据元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CAS版，化学和物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版标识。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”，托马斯·索雷尔(ThomasSorrell)，大学科学图书(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)：1999；及“玛奇高等有机化学(March′sAdvancedOrganicChemistry)”，第5版，编者：史密斯，M.B.(Smith，M.B.)及玛奇，J.(March，J.)，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001，其全部内容以引用的方式并入本文中。如本文所使用，术语“脂肪族基”或“脂肪族基团”意思指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，未分支)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环烃或双环烃(在本文中又称为“碳环”、“环脂肪族基”或“环烷基”)，其与分子其余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族团含有1至5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至4个脂肪族碳原子。在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1至2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不为芳香族基的单环C3-C6烃，其与分子其余部分具有单一连接点。适合脂肪族基团包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。如本文所使用，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环系统，即碳环或杂环、饱和或部分不饱和基团。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的非支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为键结到三个或更多个骨架原子(除氢以外)的环系统的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7至12个环成员及0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥连双环基团为所属领域中熟知的并且包括在下文中阐述的所述基团，其中每一基团在任何可取代碳或氮原子处连接到分子其余部分。除非另外说明，否则桥连双环基团任选地经一个或多个如关于脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或替代地，桥连双环基团的任何可取代氮任选地经取代。示范性桥连双环包括：<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 US 62/538,536;20170919 US 62/560,615;20181.一种式I化合物，



或其药学上可接受的盐，其中：
R3为-C(O)NH2；-C(O)NHR3A；-C(O)N(R3A)2；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环，其中所述环经m个R3B取代；
R5为氢或-L1-R5A；
R6为氢、RA或RB；
或R5及R6与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环，其中所述环经R5A及n个RC取代；
R7为氢、卤素、-NH2、-NHR7A或-NHC(O)R7A；
或R6及R7与其插入原子连在一起形成具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元部分不饱和或杂芳基环；其中所述环经p个RC取代；
L1为共价键或C1-4二价饱和或不饱和、直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地并且独立地经以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3A及R7A各自独立地为RB，并且各自经q个RC取代；
R5A及在每种情况下的R5B各自独立地为RA或RB，并且各自经r个RC取代；
RA在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
RB在每种情况下独立地为C1-6脂肪族基；苯基；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环；具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环；3至7元饱和或部分不饱和碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的7至12元饱和或部分不饱和双环杂环；
RC在每种情况下独立地为氧代、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R，或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
每一R独立地为氢或任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族基；苯基；具有1至2个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；及具有1至4个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的5至6元杂芳基环，或：
同一氮上的两个R基团与其插入原子连在一起形成除所述氮以外具有0至3个独立地选自氮、氧及硫的杂原子的4至7元饱和、部分不饱和或杂芳基环；
其中结合于碳的每一氢能够任选地并且独立地经氘置换；并且
m、n、p、q及r在每种情况下独立地为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II或III中的一种：



或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物，其具有式V或VI：



或其药学上可接受的盐。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·E·玛斯，J·R·葛林伍德，S·蒙达尔，S·D·考文，T·H·麦克莱恩，
申请(专利权)人：林伯士拉克许米公司，
类型：发明
国别省市：美国;US