吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。通过将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75‑80℃反应即制得吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物。本发明专利技术提供了吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的简便合成方法，合成反应一步完成，不存在反应中间体，合成步骤简单，方便工业化操作；合成原料种类少，没有使用后期难提纯的缩合剂、活化剂等物质，方便后期提纯。本发明专利技术所述吡唑[3,4‑c]吡啶类化合物的制备方法的合成简便，为阿哌沙班的质量控制提供了更有效的依据，可显著提高阿哌沙班药物制备及使用中的质量控制，提高药物制备或用药的安全。

Preparation of pyrazoles [3,4-c] Pyridines

【技术实现步骤摘要】
吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，属于药物合成

技术介绍
阿哌沙班(apixaban)化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式为C25H25N5O4，分子量为459.49700，密度为1.42g/cm3。阿哌沙班是新型口服抗凝药物，是一种新型口服Xa因子抑制剂，临床上用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。阿哌沙班在制备或存放的过程中存在多种有关物质，现有技术中对其进行了披露和分析，但新的有关物质仍在不断的发现中。在阿哌沙班的研发过程中可以观察到阿哌沙班降解物(吡唑[3,4-c]吡啶类化合物)的产生，例如结构式如图1所示的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的产生，通过分离纯化鉴定，可确定其结构。申请号为CN201810615448.2的专利技术申请“一组阿哌沙班有关物质及其制备方法”虽然报道了定向合成该吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的相关方法，具体反应原理如图2所示，但是反应步骤繁琐(最少两步以上的合成反应)，操作麻烦，并且用到了比较难处理(后期提纯难度高)的缩合剂、活化剂等。在阿哌沙班的开环酸杂质研究中，申请公布号为CN108912119A的专利技术专利公开了“一种阿哌沙班开环酸杂质及其制备方法”，该阿哌沙班开环酸杂质的结构式如图3所示，合成反应原理如图4所示。如果将该阿哌沙班开环酸杂质进行酯化反应则容易发生闭环反应，从而重新生成阿哌沙班。
技术实现思路
在我公司的研发过程中，阿哌沙班的酸性降解实验会生成吡唑[3,4-c]吡啶类化合物，如图5所示，因此合成该杂质并建立相关分析方法，对阿哌沙班的质量控制有着重要的意义。本专利技术提供了吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的简便合成方法，弥补了现有技术的不足，为阿哌沙班的质量控制提供了更有效的依据；具体技术方案如下：吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，包括以下过程：将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应即制得吡唑[3,4-c]吡啶类化合物；所述吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的结构式如下式或图1所示：作为上述技术方案的改进，阿哌沙班与甲醇在酸性条件下进行反应，添加的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种。作为上述技术方案的改进，所述盐酸的质量分数为19.6％。作为上述技术方案的改进，所述甲醇的投料质量为阿哌沙班的4.8～15.8倍质量比。作为上述技术方案的改进，所述阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应制得产物，对产物进行提纯，步骤如下：通过减压浓缩掉1/2体积的甲醇，将剩余物加入到提纯剂，搅拌，用氢氧化钠溶液调节pH＝8，静止，分液，有机相用水洗涤2～3次，收集有机相，减压浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，浓缩，即完成对吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的提纯。作为上述技术方案的改进，所述提纯剂包括有机相和无机相，提纯剂中的有机相为二氯甲烷或三氯甲烷，提纯剂中的无机相为水。作为上述技术方案的改进，所述提纯剂中有机相和无机相的体积比为1:1.2。本专利技术所述吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的合成是以阿哌沙班为原料，稀盐酸为催化剂，反应溶剂为甲醇，具体合成路线如图6所示。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的简便合成方法，合成反应一步完成，不存在反应中间体，合成步骤简单，方便工业化操作；合成原料种类少，没有使用后期难提纯的缩合剂、活化剂等物质，方便后期提纯。本专利技术所述吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法的合成简便，为阿哌沙班的质量控制提供了更有效的依据，可显著提高阿哌沙班药物制备及使用中的质量控制，提高药物制备或用药的安全。附图说明图1为吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的结构式；图2为
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中吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的合成原理图；图3为
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中阿哌沙班开环酸杂质的结构式；图4为
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中阿哌沙班开环酸杂质的合成原理图；图5为阿哌沙班在酸性降解实验生成吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的原理图；图6为本专利技术所述吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的合成路线原理图；图7为实施例1-3中吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的结构式；图8为吡唑[3,4-c]吡啶类化合物1H-NMR图；图9为吡唑[3,4-c]吡啶类化合物质谱数据。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1称取6.0g阿哌沙班和120ml甲醇(94.8g)置于反应瓶中，搅拌，取9ml浓盐酸和9ml水配制成质量分数为19.6％的稀盐酸，将该稀盐酸加入到体系中，加毕升温回流，反应温度为75-80℃，TLC监测，反应完毕，减压浓缩掉1/2体积的甲醇，将剩余物加入到100ml二氯甲烷和120ml水中，搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8，静止，分液，有机相用60ml水洗涤2～3次，收集有机相，减压浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，浓缩，得1.9g产物，收率32.64％。实施例2：称取30g阿哌沙班和600ml(474g)甲醇置于反应瓶中，搅拌，取45ml浓盐酸和45ml水配制成质量分数为19.6％的稀盐酸，将该稀盐酸加入到体系中，加毕升温回流，反应温度为75-80℃，TLC监测，反应完毕，减压浓缩掉1/2体积的甲醇，将剩余物加入到500ml二氯甲烷和600ml水中，搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调pH＝8，静止，分液，有机相用300ml水洗涤2次，收集有机相，减压浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，浓缩，得9.39g产物，收率28.39％。实施例3：称取12.0g阿哌沙班和73ml甲醇(57.6g)置于反应瓶中，搅拌，取18ml浓盐酸和18ml水配制成质量分数为19.6％的稀盐酸，将该稀盐酸加入到体系中，加毕升温回流，反应温度为75-80℃，TLC监测，反应完毕，减压浓缩掉1/2体积的甲醇，将剩余物加入到150ml二氯甲烷和200ml水中，搅拌，用4mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝8，静止，分液，有机相用100ml水洗涤2～3次，收集有机相，减压浓缩，柱层析纯化，以二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，浓缩，得3.6g产物，收率28.05％。实施例1-3的产物进行结构确证：名称：甲基5-((4-(3-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)苯基)氨基)戊酸酯；分子式：C26H29N5O5；分子量：491.55；结构式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应即制得吡唑[3,4-c]吡啶类化合物。/n

【技术特征摘要】
1.吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于包括以下过程：将阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应即制得吡唑[3,4-c]吡啶类化合物。


2.根据权利要求1所述的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：阿哌沙班与甲醇在酸性条件下进行反应，添加的酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种。


3.根据权利要求2所述的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述盐酸的质量分数为19.6％。


4.根据权利要求1所述的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述甲醇的投料质量为阿哌沙班的4.8～15.8倍质量比。


5.根据权利要求1所述的吡唑[3,4-c]吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：所述阿哌沙班与甲醇在酸性条件下，于75-80℃反应制得...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学魏，戴信敏，王永广，于凯，石自博，张佳琪，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11