【技术实现步骤摘要】
一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途
本专利技术涉及小分子药物领域,具体地,本专利技术涉及一类TRK激酶抑制剂及其制备和用途。
技术介绍
原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin-receptorkinase,TRK)是一类神经生长因子受体,隶属于受体酪氨酸激酶家族,主要包括高度同源的TRKA、TRKB和TRKC三个成员,分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因编码而成。这些受体酪氨酸激酶主要在神经组织中表达,并通过神经营养因子NTs(neurotrophins)的激活在神经系统的发育和生理功能中发挥重要作用。TRK作为酪氨酸激酶受体,每个TRK都有与其相对应的配体结合并激活其下游的信号通路。NGF(nervegrowthfactor)特异性结合并激活TRKA;TRKB的配体包括有BDGF(brain-derivedgrowthfactor)和NT-4/5(neurotrophin-4/5);NT-3特异性结合并激活TRKC。三种TRK受体均含有用于配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域和具有激酶活性的胞内结构域。当特定配体与相应受体的胞外结构域相结合,会引发受体的寡聚化和胞质内激酶结构域中特定酪氨酸残基的磷酸化,从而引起下游信号通路如Ras/MAPK、PLCγ/PKC和PI3K/AKT信号通路的激活,进而调控神经细胞的增殖、分化和存活等一系列生理过程(Bergman,etal.1999)。TRK信号通路通常被精确调控,而它的异常激活则与肿瘤发生密切相关(Amatu,etal ...
【技术保护点】
1.一类如下式I所示的化合物:/n
【技术特征摘要】
1.一类如下式I所示的化合物:
其中,
X1、X2和X3各自独立地为CR或N;
R选自下组:H、D、-OH、-NH2;
L1选自下组:取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂环基、或取代或未取代的-(X3)y-,其中各个所述的X3各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-CONH-、-NHCO-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-;
L2选自下组:取代或未取代的-(X4)z-,其中各个所述的X4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(=O)-、-NHS(=O)2-;
y选自下组:1或2;z选自下组:0、1或2;
RA选自下组:H、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
RB选自下组:H、NH2、OH、-COOH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环);
除非特别说明,所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代:卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(=O)2NH2、氧代(=O)、-CN、羟基、-NH2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(=O)-N(Rc)2或-NH-C(=O)(Rc),Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团:C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基),且所述的取代基选自下组:卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基;
或RA和-L2-RB相连形成:-Art1-L4-L3-;其中,L3选自下组:取代或未取代的-(X4)z-,其中所述的各个X4各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(=O)-、-NHS(=O)2-;
L4选自下组:取代或未取代的-(X5)w-,其中所述的各个X5各自独立地选自下组:取代或未取代的C1-C8亚烷基、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(=O)-、-NHS(=O)2-、取代或未取代的C3-C8亚环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N...
【专利技术属性】
技术研发人员:江磊,冯志勇,尚珂,寿建勇,吴淡宜,徐圆,张淑芸,张毅,张宇星,
申请(专利权)人:上海轶诺药业有限公司,
类型:发明
国别省市:上海;31
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