新型HPK1抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种HPK1激酶抑制剂及其制备和用途。具体地，本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的HPK1抑制活性，因此可用于制备治疗癌症和其他HPK1活性相关疾病的药物组合物。药物组合物。药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
新型HPK1抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及小分子药物领域，具体地，本专利技术涉及一种激酶抑制剂及其制备和用途。

技术介绍

[0002]T细胞、B细胞和树突状细胞(DCs)是人体免疫系统用于抵抗外来入侵者如病毒和细菌以及自身感染细胞或异常细胞如癌变细胞等的强有力武器。而人体存在一套复杂且精密的调控系统用于确保免疫系统的正常运行。当人体中出现癌变细胞的时候，如果免疫系统无法将其完全杀死，这些免疫逃逸的癌细胞异常增殖就会形成肿瘤。传统肿瘤治疗主要通过手术、放疗、化疗和分子靶向药物。然而，对于许多形式多样的肿瘤或癌症，手术切除往往并不是可行的选择。而放射疗法和化疗在靶向肿瘤细胞的同时，也会损害部分健康细胞。肿瘤细胞易于发生突变，并且可能对特异靶向肿瘤细胞的药物产生耐药性，使得癌症治疗困难重重。近年来利用患者自身的免疫系统来克服肿瘤细胞所采用的免疫逃逸策略，并增强机体抗肿瘤免疫力是一种新型的癌症治疗策略。其中一种策略是通过抑制通常起维持外周耐受作用的免疫反应的负调控因子，使肿瘤抗原被识别为非自身抗原，从而克服肿瘤细胞免疫逃逸。造血祖细胞激酶1(HPK1)又称MAP4K1(MAP4K家族成员)，是一个树突状细胞(DCs)、T细胞和B细胞活化反应的负调控因子，抑制其活性可以针对性地增强机体抗肿瘤免疫力。HPK1主要由造血细胞，包括早期造血祖细胞表达。在T细胞中，HPK1被认为能够通过磷酸化下游SLP76蛋白的Ser376位点和Gads蛋白的Thr254位点并招募14
‑3‑
3蛋白来降解这些蛋白，从而降低信号微团簇的持久性，起到负调控T细胞活化的作用。HPK1还可以通过响应通常由肿瘤分泌的前列腺素(PGE2)而被激活，有助于肿瘤细胞从免疫系统逃逸。并且HPK1还能抑制AP
‑
1，而AP
‑
1在肿瘤形成及发展过程中，在促进细胞增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞的侵袭和转移等过程中发挥作用。针对性地破坏HPK1激酶的等位基因可以使T细胞在TCR应答中提高Th1细胞因子(IL
‑
2，IFNγ等)的产生。HPK1在免疫中具有多种作用，并与自身免疫性疾病，癌症和炎症反应的发病机理有关。HPK1激酶敲除(HPK1
‑
/
‑
)的T细胞增殖相对于单体野生型快很多，并且转染过HPK1
‑
/
‑
T细胞的老鼠能抵抗肿瘤的生长，失去HPK1激酶的树突细胞(DCs)与野生型相比具有更好的抗原提呈能力，能更好地表现出抗肿瘤免疫应答。此外，动物实验研究表明，HPK1的抑制和PD
‑
1/PD
‑
L1抗体药物具有明显的协同抗肿瘤活性。因此，HPK1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用。
[0003]目前针对该靶点尚未有药物上市，为了满足未来临床的巨大需求，我们希望通过设计开发出具有选择性和高活性的小分子HPK1抑制剂，为免疫相关疾病特别是肿瘤治疗提供新型的口服类药物，单独用药或者联合化疗、放疗、肿瘤靶向药、其他肿瘤免疫治疗剂(小分子化合物及抗体)以及肿瘤疫苗等。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种具有选择性和高活性的小分子HPK1抑制剂。
[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物；
[0006][0007]其中，
[0008]X选自下组：无、NR、S、O、
‑
NR
‑
C(＝O)R
‑
、
‑
C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝S)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)NRCH2‑
、
‑
NR
‑
C(＝S)NRCH2‑
，其中，所述的R选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；
[0009]M1、M2、M3或M4各自独立地为CR1或N；且当所述的M1、M2、M3或M4为CR1时，所述的可以位于所述的CR1上(即，对应的M1、M2、M3或M4此时为C)；
[0010]为单键或双键；
[0011]M5选自下组：CRa或NRa；
[0012]M6选自下组：CR或NR；
[0013]R1选自下组：H、CN、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基；
[0014]A环选自下组：其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；
[0015]各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基、
‑
C(O)
‑
取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基、
‑
(CH2)
m
N(R3)2、
‑
C(O)(CH2)
m
N(R3)2、
‑
NHC(O)(CH2)
m
N(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4
‑
7元含氮杂环；
[0016]或位于相邻的环原子上的两个R2共同构成5
‑
7元的取代或未取代的环状基团；
[0017]m为0、1、2、3、4或5；
[0018]Ra具有如下式所示的结构：
[0019][0020]其中，所述的环B为取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的6
‑
10元芳基、取代或未取代的5
‑
12元的杂芳基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
15元杂环基；
[0021]n为0、1、2、3、4或5；
[0022]各个R4各自独立地选自下组本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、光学异构体或水合物；其中，X选自下组：无、NR、S、O、
‑
NR
‑
C(＝O)R
‑
、
‑
C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝S)NR
‑
、
‑
NR
‑
C(＝O)NRCH2‑
、
‑
NR
‑
C(＝S)NRCH2‑
，其中，所述的R选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；M1、M2、M3或M4各自独立地为CR1或N；且当所述的M1、M2、M3或M4为CR1时，所述的可以位于所述的CR1上(即，对应的M1、M2、M3或M4此时为C)；为单键或双键；M5选自下组：CRa或NRa；M6选自下组：CR或NR；R1选自下组：H、CN、卤素、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基；A环选自下组：其中，V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7或V8各自独立地为CR2或N；各个R2各自独立地选自下组：H、CN、卤素、NH2、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、苯基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基、
‑
C(O)
‑
取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基、
‑
(CH2)
m
N(R3)2、
‑
C(O)(CH2)
m
N(R3)2、
‑
NHC(O)(CH2)
m
N(R3)2；其中，所述的R3各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基，或两个R3与相连的N原子共同构成4
‑
7元含氮杂环；或位于相邻的环原子上的两个R2共同构成5
‑
7元的取代或未取代的环状基团；m为0、1、2、3、4或5；Ra具有如下式所示的结构：
其中，所述的环B为取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的6
‑
10元芳基、取代或未取代的5
‑
12元的杂芳基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
15元杂环基；n为0、1、2、3、4或5；各个R4各自独立地选自下组：H、卤素、CN、氧原子(＝O)、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基、取代或未取代的C6
‑
C10芳基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
10元杂芳基、R7‑
C(＝O)
‑
、R7‑
C(＝O)
‑
具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基
‑
、R8‑
S(＝O)2‑
、R9R
10
N
‑
C(＝O)
‑
、R9R
10
N
‑
C(＝O)NR
‑
、R
11
R
12
N
‑
S(＝O)2‑
、R7O
‑
、R8‑
S(O)2NR
‑
；且两个位于相邻环原子上的R4可共同构成取代或未取代的5
‑
7元碳环或杂环(包括饱和或不饱和环)；各个R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1
‑
C6烷基、取代或未取代的C1
‑
C6烷氧基、取代或未取代的C3
‑
C8环烷基、取代或未取代的6
‑
10元芳基、取代或未取代的具有1
‑
3个选自下组N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；或所述的R9和R
10
或R
11
和R
12
与其相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1
‑
3个选自N、S和O的杂原子的3
‑
12元杂环基；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：D、卤素、羟基、C1
‑
C6烷氧基、卤代的C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C8环烷基、卤代的C3
‑
C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHS(O)2CH3、C1
‑
C6胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：江磊，冯志勇，金贤，刘胜洋，聂士常，石倩，寿建勇，汪兵，徐圆，张建华，张毅，赵海霞，
申请(专利权)人：上海轶诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：