一种瑞马唑仑中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞马唑仑中间体的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，式II化合物在三乙胺的存在下进行脱保护反应，得到含式II

【技术实现步骤摘要】
一种瑞马唑仑中间体的制备方法


[0001]本申请涉及一种瑞马唑仑中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞马唑仑是一种临床常用的短时神经系统抑制剂，临床由静脉施用：手术前镇静，抗焦虑以及手术事件的遗忘用途；在短期诊断，手术或者内窥镜检查过程中进行意识方面的镇静。此外该化合物还可用于包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥等目的。
[0003](3S)
‑7‑
溴
‑
2,3
‑
二氢
‑2‑
氧代
‑5‑
(2
‑
吡啶基)
‑
1H
‑
1,4
‑
苯并二氮卓
‑3‑
丙酸甲酯是合成瑞马唑仑的重要中间体，多篇文献都对其合成进行了报道。
[0004]WO2011032692A1报道了采用Boc保护的L
‑
谷氨酸
‑5‑
甲酯合成化合物4。该路线采用DCC缩合制备化合物3，再用酸脱去Boc保护基，进而通过调节pH将氨基游离出来进行关环得到化合物4。该路线缩合反应时间比较长，升高温度虽然能够加快反应速度，但是所得化合物3的手性纯度显著降低。脱Boc在强酸溶液中完成，需要大量的碱去中和，三废比较多，不利于商业化生产。
[0005][0006]WO2019020790A1报道了采用Fmoc保护的L
‑
谷氨酸
‑5‑
甲酯，合成化合物4。该步骤以L
‑
谷氨酸r/>‑5‑
甲酯为起始原料，先进行Fmoc保护得到化合物6，进而在亚硫酰氯作用下制得酰氯后，与化合物2反应得到化合物7。化合物7在三乙胺作用下脱去Fmoc并关环成化合物4。该路线式化合物6的制备操作比较繁琐，工艺稳定性不高；在合成化合物7时，同样存在缩合反应时间长的问题，纯度不高的问题。此外所得的化合物4纯度(94％)和收率(40％)均不理想。
[0007]CN108264499同样报道了Fmoc作为保护基制备化合物4，其采用柱层析对化合物4进行纯化，再进一步结晶得到纯度＞99％样品，收率为48％。但是显然柱层析并不适合放大生产。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中瑞马唑仑中间体的制备方法杂质含量高、产率低、三废多、工艺稳定性差和成本高中的一个或多个问题，而提供了一种瑞马唑仑中间体的制备方法。本专利技术的瑞马唑仑中间体的制备方法具有如下一个或多个优点：工艺合理、操作简单、三废少、反应收率高和杂质含量少。
[0010]本专利技术是通过以下技术手段解决上述技术问题。
[0011]本专利技术提供了一种式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0012][0013]步骤1A：溶剂中，式II化合物在三乙胺的存在下进行脱保护反应，得到含式II
‑
1化合物的反应液，与酸的水溶液混合，使用有机溶剂进行萃取，合并水相；所述式II化合物和所述三乙胺的摩尔比为1:1～1:5；所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；
[0014]步骤2A：使用碱调节步骤1A所得水相的pH，使用有机溶剂进行萃取，合并有机相，除去有机溶剂，进行重结晶，得到式I化合物。
[0015]在一实施方案中，步骤1A中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应常规的用量，较佳地，所述式II化合物和所述溶剂的质量体积比可为80g/L～120g/L，优选为100g/L。
[0016]在一实施方案中，步骤1A中，所述式II化合物和所述三乙胺的摩尔比优选为1:2～1:3，更优选为1:2.5。
[0017]在一实施方案中，步骤1A中，所述的溶剂优选为乙腈。
[0018]在一实施方案中，步骤1A中，所述酸的水溶液中的酸可为本领域此类操作常规的酸，较佳地，所述的酸可为无机酸或有机酸。所述的无机酸可为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或两种以上。所述的有机酸可为三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或两种。所述的酸优选为无机酸，更优选为盐酸。所述酸的水溶液的浓度可为0.5mol/L～2mol/L，优选为1mol/L。
[0019]在一实施方案中，步骤1A中，所述酸的水溶液的用量可为本领域此类操作常规的用量，较佳地，所述酸的水溶液中的酸与所述三乙胺的摩尔比为2:1～3:1，优选为2.6:1。
[0020]在一实施方案中，步骤1A中，所述的有机溶剂可为本领域此类操作常规的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上，更优选为甲基叔丁基醚。
[0021]在一实施方案中，步骤1A中，所述脱保护反应的反应温度可为本领域此类反应常规的反应温度，优选为10℃～50℃，更优选为32℃～38℃。所述脱保护反应的反应时间可为本领域此类反应常规的反应时间，优选为5～16小时，更优选为6小时。
[0022]在一实施方案中，步骤1A中，所述酸的水溶液的温度、所述混合的温度和所述萃取的温度各自独立地可为本领域此类操作常规的温度，优选为
‑
1℃～2℃。
[0023]在一实施方案中，步骤1A中，所述萃取的方式可为本领域常规的萃取方式，例如，使用有机溶剂A进行第一次萃取，所得水相再使用有机溶剂B进行第二次萃取。所述有机溶
剂A和所述有机溶剂B独立地可为本领域此类操作常规的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上，更优选为甲基叔丁基醚。所述有机溶剂A和所述有机溶剂B的体积比可为本领域此类反应常规的体积比，例如为1.5:1～2.5:1，优选为2:1。
[0024]在一实施方案中，步骤2A中，所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，例如为无机碱或有机碱。所述的无机碱可为碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或两种以上。所述的有机碱可为三乙胺，N,N
‑
二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上。所述的碱优选为无机碱，更优选为碳酸氢钠。
[0025]在一实施方案中，步骤2A中，所述的有机溶剂可为本领域此类操作常规的有机溶剂，优选为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上，优选为二氯甲烷。
[0026]在一实施方案中，步骤2A中，所述碱的用量可为本领域此类操作常规的用量，优选为将所述水相的pH调节至6.5～7.5所需的用量，更优选为将所述水相的pH调节至7所需的用量。
[0027]在一实施方案中，步骤2A中，所述有机溶剂的用量可为本领域此类操作常规的用量，较佳地，所述有机溶剂与所述水相的体积比可为0.8:1～1.7:1，优选为1:1或1.5:1。
[0028]在一实施方案中，步骤2A中，所述的重结晶可为本领域常规的重结晶。所述重结晶中，使用的结晶溶剂可为本领域此类操作常规的结晶溶剂，较佳地，所述的结晶溶剂可为有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂。所述的有机溶剂可为本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：步骤1A：溶剂中，式II化合物在三乙胺的存在下进行脱保护反应，得到含式II
‑
1化合物的反应液，与酸的水溶液混合，使用有机溶剂进行萃取，合并水相；所述式II化合物和所述三乙胺的摩尔比为1:1～1:5；所述溶剂为乙腈或四氢呋喃；步骤2A：使用碱调节步骤1A所得水相的pH，使用有机溶剂进行萃取，合并有机相，除去有机溶剂，进行重结晶，得到式I化合物。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：1)所述步骤1A中，所述式II化合物和所述溶剂的质量体积比为80g/L～120g/L；2)所述步骤1A中，所述式II化合物和所述三乙胺的摩尔比为1:2～1:3，优选1:2.5；3)所述步骤1A中，所述的溶剂为乙腈；4)所述步骤1A中，所述的酸为无机酸或有机酸；所述的无机酸可为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或两种以上；所述的有机酸可为三氟乙酸和三氟甲磺酸中的一种或两种；5)所述步骤1A中，所述酸的水溶液的浓度为0.5mol/L～2mol/L；6)所述步骤1A中，所述酸的水溶液中的酸与所述三乙胺的摩尔比为2:1～3:1；7)所述步骤1A中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上；8)所述步骤1A中，所述脱保护反应的反应温度为10℃～50℃；9)所述步骤1A中，所述脱保护反应的反应时间为5～16小时，优选为6小时；10)所述步骤1A中，所述酸的水溶液的温度、所述混合的温度和所述萃取的温度各自独立地为
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1℃～2℃；11)所述步骤1A中，所述萃取的方式包括以下步骤：使用有机溶剂A进行第一次萃取，所得水相再使用有机溶剂B进行第二次萃取；所述有机溶剂A和所述有机溶剂B优选为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上，更优选为甲基叔丁基醚；12)所述步骤2A中，所述的碱为无机碱或有机碱；所述的无机碱可为碳酸钠，碳酸钾和碳酸氢钠中的一种或两种以上；所述的有机碱可为三乙胺，N,N
‑
二异丙基乙胺和吡啶中的一种或两种以上；13)所述步骤2A中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯和二甲苯中的一种或两种以上；14)所述步骤2A中，所述碱的用量为将所述水相的pH调节至6.5～7.5所需的用量；15)所述步骤2A中，所述有机溶剂与所述水相的体积比为0.8:1～1.7:1；16)所述步骤2A中，所述重结晶中，使用的结晶溶剂为有机溶剂或有机溶剂和水的混合
溶剂；所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺和丙酮中的一种或两种以上；所述的结晶溶剂优选为异丙醇、N,N
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二甲基甲酰胺、或者N,N
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二甲基甲酰胺和水的混合溶剂，更优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺和水的混合溶剂。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：1)所述步骤1A中，所述式II化合物和所述溶剂的质量体积比为100g/L；2)所述步骤1A中，所述式II化合物和所述三乙胺的摩尔比为1:2.5；3)所述步骤1A中，所述的酸为无机酸，优选为盐酸；4)所述步骤1A中，所述酸的水溶液的浓度为1mol/L；5)所述步骤1A中，所述酸的水溶液中的酸与所述三乙胺的摩尔比为2.6:1；6)所述步骤1A中，所述的有机溶剂为甲基叔丁基醚；7)所述步骤1A中，所述脱保护反应的反应温度为32℃～38℃；8)所述步骤1A中，所述脱保护反应的反应时间为6小时；9)所述步骤1A中，所述萃取的方式中，所述有机溶剂A和所述有机溶剂B的体积比为1.5:1～2.5:1；10)所述步骤2A中，所述的碱为无机碱，优选为碳酸氢钠；11)所述步骤2A中，所述的有机溶剂为二氯甲烷；12)所述步骤2A中，所述碱的用量为将所述水相的pH调节至7所需的用量；13)所述步骤2A中，所述有机溶剂与所述水相的体积比为1:1或1.5:1；14)所述步骤2A中，所述重结晶中，所述的混合溶剂中，所述有机溶剂和水的体积比为3:4～3:10；15)所述步骤2A中，所述重结晶中，所述式II化合物和所述有机溶剂的质量体积比为350g/L～450g/L；16)所述步骤2A中，所述重结晶中，当所述结晶溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂时，所述的重结晶包括以下步骤：加入有机溶剂，搅拌至溶清后，升温，再滴加水，然后降温、搅拌并过滤，所得滤饼用水淋洗后，得到式I化合物；所述升温后的温度可为40℃～50℃；所述降温后的温度可为20℃～35℃。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的制备方法，其特征在于，其进一步包括式II化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1B：溶剂中，式III
‑
1化合物在酰氯化试剂和酰氯化反应催化剂的存在下进行酰氯化反应，得到式III
‑
2化合物；步骤2B：溶剂中，式III
‑
2化合物与式IV化合物在碱的存在下进行缩合反应，得到式II化合物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
1)所述步骤1B中，所述溶剂为1,2
‑
二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和2
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甲基四氢呋喃中的一种或两种以上；2)所述步骤1B中，所述酰氯化试剂为氯化亚砜，草酰氯或三氯氧磷；3)所述步骤1B中，所述酰氯化反应催化剂为DMF；4)所述步骤1B中，所述酰氯化反应的反应温度为15℃～35℃；5)所述步骤1B中，所述酰氯化反应的反应时间为4～8小时；6)所述步骤2B中，所述溶剂为1,2
‑
二氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和2
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甲基四氢呋喃中的一种或两种以上；7)所述步骤2B中，所述碱为无机碱或有机碱；所述的无机碱可为碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠中的一种或两种以上；所述的有机碱可为三乙胺，N,N

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，魏林，洪辉意，刘学军，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：