新的抗疟疾剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗疟疾的药物的制造中的新衍生物。具体地，本发明专利技术涉及用于制备抑制疟原虫增殖的药物制剂的二氢异喹啉衍生物。啉衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的抗疟疾剂
专利

[0001]本专利技术涉及新型抗疟疾剂。具体地，本专利技术涉及用于制备用于预防或治疗疟疾的药物制剂的试剂及其使用和制造方法。
[0002]专利技术背景
[0003]疟疾是由疟原虫属的原生动物寄生虫引起的，这些寄生虫感染并破坏红细胞，导致发烧、严重贫血、脑型疟疾，如果不治疗，会导致死亡。恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲的主要物种，每年造成近50万人死亡。非洲5岁以下儿童和孕妇的疾病负担最重。间日疟原虫导致全球疟疾负担的25
‑
40％，特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知感染人类的其他三种主要物种是卵形疟原虫、疟原虫和诺氏疟原虫。
[0004]疟疾是一种在许多发展中国家流行的疾病。世界上约有40％的人口生活在该疾病流行的国家；每年约有2亿人患有该疾病。
[0005]在过去的20年里，已经开发了各种化学制剂用于治疗和预防疟疾(疟疾药物：半杯水？WellsT.N.等人，2015，《自然评论药物发现》第14期424
‑
442)。然而，这些药物中的许多都是昂贵的，并且有些在人类中表现出明显的毒性和不良副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物(如蒿甲醚、青蒿琥酯或双氢青蒿素)、氯喹、羟氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍(atovaquone/proguanil)、克林霉素、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤方特瑞(halofantrine)、乙胺嘧啶
‑
磺胺多辛、伯氨喹(primaquine)、奎纳克林(quinacrine)、亚铁喹、他非诺喹、青蒿氧烷(arterolane)、螺[3H
‑
吲哚
‑
3,1'
‑
[1H]吡啶并[3,4
‑
b]吲哚]‑
2(1H)
‑
酮，5,7'
‑
二氯
‑6’‑
氟
‑2’
,3
’
,4
’
,9
’‑
四氢
‑3’‑
甲基
‑
,(1
’
R,3
’
S)
‑
](西帕加明，KAE609，CAS登记号：1193314
‑
23
‑
6)、2
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
(五氟
‑
λ6‑
硫酰基)苯基]‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
胺(DSM265，CAS登记号：1282041
‑
94
‑
4)、吗啉、4
‑
[2
‑
(4
‑
顺
‑
二螺[环己烷
‑
1,3
’‑
[1,2,4]三氧戊环
‑5’
,2
”‑
三环[3.3.1.13,7]癸烷]‑4‑
基苯氧基)乙基]‑
](阿特芬酮(Artefenomel)，OZ439，CAS登记号：1029939
‑
86
‑
3)、4
‑
喹啉甲酰胺、6
‑
氟
‑2‑
[4
‑
(4
‑
吗啉基甲基)苯基]‑
N
‑
[2
‑
(1
‑
吡咯烷基)乙基]‑
(DDD107498，CAS登记号：1469439
‑
69
‑
7)、苯基乙酮(Ethanone)，2
‑
氨基
‑1‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[(4
‑
氟苯基)氨基]‑
5,6
‑
二氢
‑
8,8
‑
二甲基咪唑并[1,2
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基
‑
(加那普利，KAF
‑
156，CAS登记号1261113
‑
96
‑
5)、5
‑
[4
‑
(甲基磺酰基)苯基]‑6’‑
(三氟甲基)[3,3
’‑
联吡啶]‑2‑
胺(MMV390048，CAS登记号：1314883
‑
11
‑
8)、4(1H)
‑
喹啉酮、6
‑
氯
‑7‑
甲氧基
‑2‑
甲基
‑3‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]‑
(ELQ
‑
300，CAS注册号:1354745
‑
52
‑
0)、4
‑
异喹啉甲酰胺、N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢
‑1‑
氧代
‑3‑
(3
‑
吡啶基)
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
，(3S,4S)
‑
(SJ
‑
733，CAS注册号1424799
‑
20
‑
1)。
[0006]尽管国际社会为控制和最终消除作出了更大的努力，但疟疾仍然是一个主要的健康问题。目前，以青蒿素为基础的联合疗法是在撒哈拉以南非洲表现出高疗效的简单性疟疾的标准治疗方法。然而，为期三天的给药与治疗依从性的重要问题相关，导致在现实世界环境下的有效性显著降低。此外，对青蒿素和伴侣药物的耐药性正在出现。因此，鉴于疟疾寄生虫在流行国家普遍出现耐药性，对新的化学治疗方法的需求持续存在。
[0007]世界卫生组织疟疾政策咨询委员会(MPAC)建议，出于治疗依从性和易于使用的原因，最好是开发单次注射就有治愈潜力的治疗疟疾的新药(疟疾的单剂量治疗
‑
现状和前景。Mischlinger J.等人，2016，Expert Rev.Anti.Infect.Ther.，14:669
‑
678)。疟疾风险药物(MMV)进一步建议，对于70公斤体重的人，提供治疗的剂量(即寄生虫血症减少约10
12
倍)理想地小于100毫克(抗疟疾目标候选物和产品概况的新发展，Burrows,J.N.等人，2017，疟疾期刊，16:26)。
[0008]针对恶性疟原本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据式(I)的化合物:其中，X选自N和CH；当X为CH时：R选自
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
O
‑
环丙基、
‑
O
‑
异丙基、
‑
OCHF2、
‑
CN、
‑
OCH2CF3和
‑
NH(C＝O)CH3；当X为N时：R是
‑
CF3；及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式和药学活性衍生物。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是CH。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是N。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
CF3。5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为O
‑
环丙基。6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
O
‑
异丙基。7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
OCHF2。8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
CN。9.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
OCH2CF3。10.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其特征在于，R为
‑
NH(C＝O)CH3。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自下组:N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑3‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑3‑
(6
‑
(二氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑3‑
(6
‑
环丙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑3‑
(6
‑
异丙氧基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑3‑
(6
‑
(二氟甲氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑3‑
(6
‑
氰基吡啶
‑3‑
基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑3‑
(6
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)吡啶
‑3‑
基)
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺；3
‑
(6
‑
乙酰胺基吡啶
‑3‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺和N
‑
(3
‑
氰基
‑4‑
氟苯基)
‑1‑
氧代
‑2‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑3‑
(2
‑
(三氟甲基)嘧啶
‑5‑
基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑4‑
甲酰胺，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及药物活性衍生物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用作药物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物用于预防或治疗疟疾。14.一种药物制剂，其含有至少一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。15.根据权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含抗疟助剂。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述助剂选自青蒿素或青蒿素及其衍生物，例如蒿甲醚、青蒿琥酯、或双氢青蒿素、氯喹、羟氯喹、奎宁、奎尼丁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、克林霉素、多西环素、苯芴醇、哌喹、咯萘啶、卤方特瑞、乙胺嘧啶
‑
磺胺多辛、伯氨喹、奎纳克林、亚铁喹、他非诺喹、青蒿氧烷、螺[3H
‑
吲哚
‑
3,1
’‑
[1H]吡啶并[3,4
‑
b]吲哚]
‑
2(1H)
‑
酮、5,7
’‑
二氯
‑6’‑
氟
‑2’
,3
’
,4
’
,9
’‑
四氢
‑3’‑
甲基
‑
，(1
’
R，3
’
S)
‑
](西帕加明，KAE609，CAS注册号:1193314
‑
23
‑
6)、2
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑5‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
(五氟
‑
λ6
‑
硫酰基)苯基]
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
a]嘧啶
‑7‑
胺(DSM265，CAS登记号：1282041
‑
94
‑
4)、吗啉、4
‑
[2
‑
(4
‑
顺
‑
二螺[环己烷
‑
1,3
’‑
[1,2,4]三氧戊环
‑5’
,2
”‑
三环[3.3.1.13,7]癸烷]
‑4‑
基苯氧基)乙基]
‑
](阿特芬酮，OZ439，CAS登记号：1029939
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：MMV疟疾药物投资公司，
类型：发明
国别省市：