泛酰胺类似物制造技术

本发明专利技术提供具有抗疟活性的化合物。更具体地说，本发明专利技术提供了泛酰胺类似物的新化合物。本发明专利技术所述的泛酰胺类似物对疟疾寄生虫的无形血期和配子体具有特别低的IC

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】泛酰胺类似物专利
本专利技术涉及具有抗疟活性的化合物和组合物。具体地，本专利技术提供泛酰胺的新类似物，其是人疟疾寄生虫(多阶段)的有效抑制剂，并且对代谢降解具有优异的抵抗力。本专利技术还提供了这些化合物和组合物在治疗和/或预防性治疗人和动物疟疾中的用途。
技术介绍
疟疾是世界上三大传染病之一，据报道，世界上每年约有2亿人感染疟疾，40多万人死于疟疾，主要集中在热带的发展中国家。这种疾病是由感染了任何一种蚊子传播的引起人类疟疾的四种病原体(疟原虫)，特别是恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，均属于尖丛门。由于目前没有有效的疟疾疫苗，控制这一疾病严重依赖抗疟化疗。对目前抗疟药物耐药性的报道越来越多，强调了开发具有新作用方式的抗疟化合物的迫切需要。然而，自从上个世纪40年代末发现氯喹以来，只有少数几类新型抗疟药物出现(EastmanandFidock,2009,《自然评论微生物(NatureRevMicrobiol)》7：864-874)。第二次世界大战前，在青霉素被发现并引入后不久，作为一种抗细菌的抗生素，多种潜在的抗细菌、真菌和原生动物寄生虫的抗生素被合成出来。这些化合物中有许多是天然代谢物的衍生物，包括维生素，旨在研究它们作为抗代谢物的潜在用途。在70年代早期，就有报道称泛酸衍生的酰胺具有体外抗生素活性。后来,泛酸衍生物被合成出来并用于测试在抗细菌、抗真菌和抗疟疾活性(Spry等人，2008年，《微生物学评论(FEMSMicrobiolRev)》32：56-106)。泛酸或泛酸(维生素B5)是CoA生物合成所必需的，是多种细菌、真菌和原生动物生存和/或生长的必需和限速营养素。据报道，一系列泛酸类似物具有抗细菌、真菌和疟疾寄生虫的活性(spry等人。2008年，supra)。1970年，首次报道了由泛酸衍生的酰胺具有体外抗菌活性。以N-戊基泛酰胺(N5-Pan)和N-庚基泛酰胺(N7-Pan)为原型的泛酰胺类药物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有活性。在过去的几十年中，许多这类泛酰胺已经被合成，其假定的作用方式得到了详细的研究。泛酰胺是CoA生物合成途径中的第一种酶——泛酸激酶(PanK)的底物或抑制剂(竞争性或变构)。在与PanK催化泛酸结合后，磷酸化可能部分或完全被抑制。在泛酰胺类用作PanK底物的情况下，与天然底物泛酸竞争，所得的4’-磷酸泛素酰胺可进一步被CoA生物合成机械代谢以产生CoA的类似物，如大肠杆菌和恶性疟原虫疟疾寄生虫(bioRxiv256669)。这种CoA类似物被发现并入到酰基载体蛋白中，从而抑制其在细菌脂肪酸生物合成中的功能，这要求CoA的4’-磷酸泛乙烯部分具有活性。最终在各种靶向生物体内(细菌、真菌、原虫)导致抗菌活性的机制究竟是因为CoA生物合成的抑制、脂肪酸生物合成的抑制或其它CoA-利用过程的抑制，还是上述三者的组合，尚待解决。几十年来，尽管泛酰胺类化合物对细菌、真菌和/或原虫的代谢途径具有潜在的选择性已为人所知，但还没有任何泛酰胺类化合被应用于临床。Spry等人，2013，PlosOne8:e54974研究了一系列泛酰胺对红细胞期恶性疟原虫寄生虫生长的影响。他们发现，在标准的体外培养条件下，泛酰胺抑制寄生虫的生长，尽管收效甚微。他们还描述了在将用于生长测定的寄生虫培养基(含有常用的血清替代物AlbumaxII或人血清)在37℃下预孵育一段时间后，泛酰胺的抗疟原虫效力显著增强。因此，在新鲜制备的含血清培养基中不起作用的亚微摩尔浓度的泛酰胺有效地抑制了预孵育培养基中寄生虫的生长。spry等人将这一发现与寄生虫培养基中存在的泛硫酶活性联系起来。这些发现与Jansen等人，2013，《抗菌物和化学疗法(AntimicrobAgentsChemother)》57：4794-4800。Jansen等人最近的研究表明在血清存在下，泛酰胺不具有抗菌活性，并且发现它们被普遍存在的vanin族的泛硫酶水解。针对这一问题，基于泛酸盐支架合成了一系列泛硫酶抑制剂，并证明能在纳米摩尔范围内抑制血清泛硫酶活性。质谱分析表明，泛硫酶抑制剂的添加阻止了血清水解泛酰胺。这些新的泛硫酶抑制剂与原型泛酰胺如N5-Pan和N7-Pan的组合在体外可发挥抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌)，即使是血清存在的条件下。这些结果表明，泛酰胺类化合物在宿主泛硫酶的保护下可免于降解，有望用作抗菌剂。这些发现在用于细菌和原虫(疟疾)感染的专利申请WO2011/152720和WO2011/152721中也有描述。这些数据与血清中发生的泛硫酶介导的泛酰胺降解相一致，这就构成了泛酰胺没有进入临床实践的可能原因，尽管泛酰胺具有很好的活性(相比于其它)，如体外建立疟原虫抑制剂。WO2016072854公开了一种新的泛酰胺类似物，所述泛酰胺类似物对泛硫酶水解活性具有高度抗性。这些化合物的特征是其中一个酰胺键，即不是泛酸固有的一种，以相反的方式结合。WO2016/6072854申请表明所述化合物在体液中具有充足的稳定性(即，体外)，同时保持抗菌活性。这是泛酰胺类似物向实际临床开发迈出的重要一步。本专利技术的目的是提供现有技术中泛酰胺类似物的改进变体，其中结合i)对泛硫酶水解活性具有抗性，ii)对原虫，特别是于疟原虫型寄生原虫，如恶性疟原虫(P.falciparum),间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale),三日疟原虫(P.Malariae)或诺氏疟原虫(P.knowlesi)，具有高抗菌性能和iii)对代谢降解具有高抗性。
技术实现思路
本专利技术人惊奇地发现，本专利技术的目的是通过本文所述的泛酰胺类似物实现的。与WO2016072854中公开的现有技术中泛酰胺类似物和衍生物相比，本专利技术所述的类似物的特征是，特别地，反向酰胺的侧翼部分。分子中心部分的反向酰胺侧翼的碳原子包含一个甲基取代基。两个氮原子被两个碳原子的连接体隔开。位于分子远端的反向酰胺的侧翼部分是(杂)芳族、任选取代的环或环体系，与反向酰胺上的羰基直接键合。如本文提供的实施例所示，本专利技术所述的泛酰胺类似物对疟原虫的无性血期和配子体具有极低的IC50值。特别优选的本专利技术泛酰胺类似物对恶性疟原虫寄生虫的无性血期和配子体所具有的IC50值为10nM或更小，如5nM或更小。此外，如将在本文提供的实施例中所示，本专利技术的泛酰胺类似物的特征是肝脏代谢低。特别优选的本专利技术的泛酰胺类似物具有的固有清除值＜2.5μL/min/106细胞。本文提供的实施例描述了人源化小鼠疟疾感染模型体内药效测试的结果。建立了体内功效得到改善的本专利技术的泛酰胺类似物，与体外建立得到的低IC50值，泛硫酶水解活性抗性和低肝脏代谢保持一致。因此，本专利技术提供了新的泛酰胺类似物，所述泛酰胺类似物特别适合用于治疗和/或预防性治疗人或动物的原虫感染，特别地，疟原虫型寄生原虫感染，例如，恶性疟原虫、间日疟原虫、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的泛酰胺类似物的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181231 EP 18215980.61.一种如式(I)所示的泛酰胺类似物的化合物：



其中，环E是取代或未取代的苯环或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述环E是取代的苯基，所述取代是指被1-3个独立地选自腈基和卤素的取代基取代。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述环E是指被1-3个独立地选自氯和氟的取代基取代的苯基。


4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，所述环E是指被三个氟取代的苯基。


5.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述环E是指被1个腈基取代的苯基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自具有下表所示结构的化合物(A)-(J)和化合物(A1)-(J1)；优选地，化合物(A1)-(J1)。








7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自化合物(A1)、(B1)、(C1)和(E1)。


8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物(A1)。


9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-8中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。


10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含另一种抗疟剂。


11.一种如权利要求1-8中任一项所述的化合物在治疗或预防有需要的人或动物受试者的原生动物感染的方法的用途。


12.如权利要求11所述的化合物的用途，其特征在于，所述疾病是由选自下组的原生动物物种引起的疾病：疟原虫(Plasmodium)、锥虫(Trypanosoma)、贾第虫(Giardia)、隐孢子虫(Cryptosporidium)、阿米巴(Amoeba)、弓形虫(Toxoplasma)、滴虫(Trichomonas)、利什曼原虫(Leishmania)。


13.如权利要求11-12中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，所述疾病是由疟原虫类(plasmodium)引起的疾病，特别地，所述疟原虫例如为恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·斯哈尔克韦克，P·H·H·赫姆肯斯，K·J·德歇林，R·V·邦内特，
申请(专利权)人：MMV疟疾药物投资公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH