ENPP1抑制剂及其组合物和用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的化合物、将此类化合物用作ENPP1抑制剂的方法以及包含此类化合物的药物组合物。此类化合物可用于治疗癌症和传染性疾病。染性疾病。染性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ENPP1抑制剂及其组合物和用途
专利

[0001]本专利技术涉及药物活性化合物，其提供外核苷酸焦磷酸酶
‑
磷酸二酯酶1(ENPP1)抑制剂及其组合物和用途。
[0002]专利技术背景
[0003]外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族成员包括七种同种型ENPP1
‑
7，它们是II型跨膜糖蛋白或胞外酶。对超过370个蛋白质靶标的质谱和蛋白质组学分析使得细胞外蛋白ENPP1被鉴定为最能呈现出高水解活性的蛋白质之一。
[0004]ENPP1是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。这种编码的蛋白是一种II型跨膜糖蛋白，其包括两个相同的二硫键键子单元。ENPP1蛋白具有广泛的特异性，可以裂解各种底物，包括核苷酸和核苷酸糖的磷酸二酯键以及核苷酸和核苷酸糖的焦磷酸键。该蛋白质可将核苷5
′
三磷酸酯水解为相应的单磷酸酯，也可水解多磷酸二腺苷。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及一种作为ENPP1抑制剂的化合物，其可用于治疗癌症和传染性疾病。
[000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其中，环A为稠合双环；环B为C3‑
10
环烷基、3
‑
10元杂环基、芳基或5
‑
10元杂芳基；L1为键、
‑
O
‑
、
‑
NR2‑
或
‑
(CR3R4)
p
‑
；L2为键或
‑
(CR5R6)
r
‑
；R和R1各自独立为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、
‑
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
12
、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、
‑
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
12
的取代基取代；R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、C2‑4烯基或C2‑4炔基，其中所述C1‑4烷基、C3‑8环烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR
13
、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
、
‑
C1‑4烷基C(＝O)OR
16
或
‑
C1‑4烷基C(＝O)NR
17
；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；m选自0、1、2、3、4或5；n选自0、1、2、3或4；p和r各自独立地选自1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，为为其中，W、E和G各自独立为N或
‑
CR；其中，每个R各自独立为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、
‑
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
12
、C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；
其中所述C1‑6烷基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、
‑
C(＝O)OR
11
、
‑
C(＝O)NR
12
的取代基取代；R7、R8、R9、R
10
、R
11
和R
12
各自独立为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR
13
、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
、
‑
C1‑4烷基C(＝O)OR
16
或
‑
C1‑4烷基C(＝O)NR
17
；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、
‑
CN、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、C1‑6烷基、C2‑8炔基或3
‑
8元杂环基；其中所述C1‑6烷基、C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6炔基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(＝O)NR
12
的取代基取代；其中，R7、R8、R9、R
10
和R
12
各自独立为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR
13
、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
、
‑
C1‑4烷基C(＝O)OR
16
或
‑
C1‑4烷基C(＝O)NR
17
；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
；R8和R9相同或不同，选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、5
‑
10元芳基或
‑
C(＝O)NR
14
；R
10
选自氢、C1‑6烷基、任选取代的C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基；R
14
和R
15
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、
‑
CN、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、C1‑6烷基、C2‑8炔基或3
‑
8元杂环基；其中，所述C1‑6烷基任选独立地被一个或多个选自卤素、C2‑6炔基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(＝O)NR
12
的取代基取代；所述C2‑8炔基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6炔基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9的取代基取代；其中，R7、R8、R9、R
10
和R
12
各自独立为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR
13
、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
、
‑
C1‑4烷基C(＝O)OR
16
或
‑
C1‑4烷基C(＝O)NR
17
；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、卤素、
‑
CN、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR10、C1
‑
6烷基、C2
‑
8烯基、
其中，所述C1‑6烷基、C2‑8烯基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1‑6烷基、C2‑6炔基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
C(＝O)NR
12
的取代基取代；其中，R
20
选自氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR
10
、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基；R
21
和R
22
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基；R7、R8、R9和R
10
各自独立为氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR
13
、
‑
C(＝O)NR
14
、
‑
C1‑4烷基
‑
OR
15
、
‑
C1‑4烷基C(＝O)OR
16
或
‑
C1‑4烷基C(＝O)NR
17
；R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
各自独立为氢、C1‑4烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R各自独立为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、＝O、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
NHPh、
‑
OCH3、
‑
SCH3、
‑
CF3、
‑
CN、8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，其特征在于，环B为C3‑
10
环烷基或3
‑
10元杂环基。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，环B选自9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，环B选自其中，x选自1、2或3。10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，
其中，环B为C3
‑
10环烷基、3
‑
10元杂环基、芳基或5
‑
10元杂芳基；L1为键、
‑
O
‑
、
‑
NR2
‑
或
‑
(CR3R4)p
‑
；L2为键或
‑
(CR5R6)r
‑
；W、E和G各自独立为N或
‑
CR；每个R和R1各自独立为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR10、
‑
C(＝O)OR11、
‑
C(＝O)NR12、C1
‑
6烷基、C2
‑
8烯基、C2
‑
8炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C1
‑
6烷基、C2
‑
8烯基、C2
‑
8炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1
‑
6烷基、C2
‑
6烯基、C2
‑
6炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR10、
‑
C(＝O)OR11、
‑
C(＝O)NR12的取代基取代；R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、C2
‑
4烯基或C2
‑
4炔基；其中所述C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、C2
‑
4烯基、C2
‑
4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR13、
‑
C(＝O)NR14、
‑
C1
‑
4烷基
‑
OR15、
‑
C1
‑
4烷基C(＝O)OR16或
‑
C1
‑
4烷基C(＝O)NR17；R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2
‑
6烯基、C2
‑
6炔基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；n选自0、1、2、3或4；p和r各自独立地选自1、2、3或4。11.根据权利要求1或10所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、药物前体、螯合物、非共价复合物或溶剂化物，其中，环B为C3
‑
10环烷基、3
‑
10元杂环基、芳基或5
‑
10元杂芳基；L2为键或
‑
(CR5R6)r
‑
；W、E和G各自独立为N或
‑
CR；每个R和R1各自独立为氢、卤素、
‑
CN、
‑
NO2、＝O、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR10、
‑
C(＝O)OR11、
‑
C
(＝O)NR12、C1
‑
6烷基、C2
‑
8烯基、C2
‑
8炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基；其中所述C1
‑
6烷基、C2
‑
8烯基、C2
‑
8炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基任选独立地被一个或多个选自卤素、C1
‑
6烷基、C2
‑
6烯基、C2
‑
6炔基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、
‑
OR7、
‑
NR8R9、
‑
SR10、
‑
C(＝O)OR11、
‑
C(＝O)NR12的取代基取代；R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢、卤素、C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、C2
‑
4烯基或C2
‑
4炔基；其中所述C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、C2
‑
4烯基、C2
‑
4炔基任选独立地被一个或多个选自卤素的取代基取代；R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立为氢、C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、5
‑
10元芳基、5
‑
10元杂芳基、
‑
C(＝O)OR13、
‑
C(＝O)NR14、
‑
C1
‑
4烷基
‑
OR15、
‑
C1
‑
4烷基C(＝O)OR16或
‑
C1
‑
4烷基C(＝O)NR17；R13、R14、R15、R16和R17各自独立为氢、C1
‑
4烷基、C3
‑
8环烷基、3
‑
8元杂环基、C2
‑
6烯基、C2
‑
6炔基、5
‑
10元芳基或5

【专利技术属性】
技术研发人员：付邦，孙中心，李因龙，任伟，丁列明，王家炳，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：