一种艾乐替尼中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种艾乐替尼中间体的制备方法，以及一种如式VI所示艾乐替尼中间体。本发明专利技术提供了一种如式VII所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在碱和溶剂的存在下，将式VI化合物进行如下所示的成环反应，得到所述式VII化合物。本发明专利技术提供的艾乐替尼合成路线步骤少，成本低，合成产物的纯度高且不引入毒性物质。物质。物质。

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种艾乐替尼中间体及其制备方法
。

技术介绍

[0002]艾乐替尼
(Alectinib)
，又称为阿来替尼，阿雷替尼；是一种间变性淋巴瘤激酶
(ALK)
抑制剂，用于对
ALK
基因突变的晚期
(
转移性
)
非小细胞肺癌
(NSCLC)
，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗
。
化学名为9‑
乙基
‑
6,6
‑
二甲基
‑8‑
[4
‑
(4
‑
吗啉基
)
‑1‑
哌啶基
]‑
11
‑
氧代
‑
6,11
‑
二氢
‑
5H
‑
苯并
[b]咔唑
‑3‑
甲腈，其分子结构如下：
[0003][0004]艾乐替尼
(Alectinib)
[0005]原研专利
WO2010143664
和
WO2012023597
报道报道了两种艾乐替尼的合成路线
。
[0006]路线一：以7‑
甲氧基
‑
3,4
‑
二氢
‑2‑
萘酮为起始原料，经9步反应制备艾乐替尼，路线步骤较长，操作繁琐，生产成本高，不利于商业化，其合成路线如下：
[0007][0008]路线二：以2‑
甲基
‑2‑
(4
‑
乙基
‑3‑
碘代苯基
)
‑
丙酸为原料，经6步反应，制备艾乐替尼，该路线相比路线一步骤大大简化，但在合成过程中容易产生异构杂质
。
[0009][0010]专利
CN104402862A
报道了一种以3‑
溴代
‑4‑
乙基苯乙酮和6‑
氰基吲哚为原料，共进行6步反应制备艾乐替尼，该反应的所用试剂比较昂贵，成本高
。
合成路线如下：
[0011][0012]专利
CN106928184B
报道了以2‑
甲基
‑2‑
(4
‑
乙基
‑3‑
碘代苯基
)
‑
丙酸为原料通过5步反应制备艾乐替尼的工艺路线，该路线步骤少，原料易得，但是3‑
氰基苯肼价格较昂贵，并且具有基因毒性，在吲哚环3号位的甲酸叔丁酯水解中不能使用廉价酸碱水解，只能使用较为昂贵的三氟乙醇做溶剂，与三甲基氯硅烷来脱除叔丁基，成本较高
。
[0013][0014]综上，艾乐替尼制备过程中均经过关键中间体化合物
I
，6‑
氰基
‑2‑
(2
‑
(4
‑
乙基
‑3‑
(4
‑
吗啉基
‑1‑
哌嗪基
)
苯基
‑
异丙基
)
‑3‑
吲哚羧酸：
[0015]
技术实现思路

[0016]本专利技术所要解决的技术问题为现有技术生产成本较高，生产操作复杂，对设备要求高
。
本专利技术提供了一种艾乐替尼中间体的制备方法，本专利技术的制备方法可避免已有路线的问题，大幅降低了生产成本
。
[0017]本专利技术的制备方法路线如下所示：
[0018][0019]本专利技术主要是通过以下的技术方案解决上述技术问题的
。
[0020]本专利技术提供了一种式
VII
化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0021]在碱和溶剂的存在下，将式
VI
化合物进行如下所示的成环反应，得到如式
VII
所示的化合物；
[0022][0023]其中，
R2为
C1‑
C
10
烷基
、C6‑
C
10
芳基
。
[0024]在一些实施方案中，所述
C1
‑
C10
烷基为甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
仲丁基
、
异丁基或叔丁基；所述
C6
‑
C10
芳基为苯基或萘基
。
[0025]在一些实施方案中，
R2为甲基
、
乙基
、
叔丁基或苯基
。
[0026]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，反应物料为所述式
VI
化合物
、
所述碱和所述溶剂
。
[0027]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述反应还包括如下具体步骤：将所述式
VI
化合物溶于所述溶剂，再加入所述碱进行所述成环反应，得到所述式
VII
化合物即可
。
[0028]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述碱可以为本领域该类反应中常规的碱，例如烷基锂试剂，例如正丁基锂试剂，优选正丁基锂正己烷溶液
(2.7M)。
[0029]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如为环醚类溶剂，例如四氢呋喃
。
[0030]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述式
VI
化合物与所述碱的摩尔比可以为
1:(2
‑
4)
，优选
1:3。
[0031]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述成环反应的温度为
10
～
40℃
，优选
20
～
30℃。
[0032]在一些实施方案中，所述式
VII
化合物的制备方法中，所述反应的进程可采用本领域中的常规监测方法
(
例如
TLC、HPLC
或
NMR)
进行检测，一般以所述如式
VI
所示的化合物消失或不再反应
、
或者所述式
VII
化合物不再增加时作为反应终点
。
例如所述反应时间可以为
15
～
20
小时
。
[0033]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种如式
VII
所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在碱和溶剂的存在下，将式
VI
化合物进行如下所示的成环反应，得到如式
VII
所示的化合物；其中，
R2为
C1‑
C
10
烷基或
C6‑
C
10
芳基
。2.
如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述
C1‑
C
10
烷基为甲基
、
乙基
、
正丙基
、
异丙基
、
正丁基
、
仲丁基
、
异丁基或叔丁基；和
/
或，所述
C6‑
C
10
芳基为苯基或萘基；优选，
R2为甲基
、
乙基
、
叔丁基或苯基
。3.
如权利要求1所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)
所述碱为烷基锂试剂，优选正丁基锂试剂，更优选正丁基锂正己烷溶液
(2.7M)
；
(2)
所述溶剂为环醚类溶剂，例如四氢呋喃；
(3)
所述式
VI
化合物与所述碱的摩尔比为
1:(2
‑
4)
，优选
1:3
；
(4)
所述成环反应的温度为
10
～
40℃
，优选
20
～
30℃
；
(5)
反应物料为所述式
VII
化合物
、
所述碱和所述溶剂；
(6)
所述反应还包括如下具体步骤：将所述式
VI
化合物溶于所述溶剂，再加入所述碱进行所述成环反应，得到所述式
VII
化合物即可；
(7)
所述反应还包括如下的后处理步骤：反应结束后，反应液降温，依次加入无水乙醇，氯化钠水溶液，醋酸异丙酯，分液得到的水相用醋酸异丙酯萃取，合并有机相，依次加入氯化钠溶液
、
碳酸氢钠溶液，分液，有机相用氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩得到所述式
VII
化合物
。4.
如权利要求1‑3中任一项所述制备方法，其特征在于，所述制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式
VI
所示的化合物，其包括以下步骤：
(a)
在溶剂的存在下，将式
V
化合物与酰氯化试剂进行酰氯化反应得到混合溶液1；
(b)
在溶剂的存在下，将所述混合溶液
1、
所示的式
A
化合物和碱进行反应得到所述式
VI
化合物；其中，
R2的定义如权利要求1‑2中任一项所述
。5.
如权利要求4所述制备方法，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)
所述酰氯化试剂为草酰氯或氯化亚砜；
(2)
所述式
V
化合物与所述酰氯化试剂的摩尔比为
1:(1
‑
3)
；
(3)
所述酰氯化反应中，还包括催化剂，所述催化剂可为
N,N
‑
二甲基甲酰胺；
(3)
所述碱为有机碱；
(4)
所述溶剂为氯代烷烃类溶剂；
(5)
所述式
V
化合物与所述式
A
化合物的摩尔比为
1:(1
‑
2)
；
(6)
步骤
(a)
中，所述反应温度为
‑
10
～
10℃
；
(7)
步骤
(b)
中，所述反应温度为
10
～
40℃
；
(8)
所述反应话包括如下的后处理步骤：反应结束后，加入水，分液，有机相用盐酸洗涤，再用碳酸氢钠溶液洗涤，有机相部分浓缩，加入正庚烷，搅拌过滤，干燥得到式
VI
化合物；
(9)
反应物料为所述式
V
化合物
、
所述酰氯化试剂
、
所述式
A
化合物
、
所述碱和所述溶剂
。6.
如权利要求5所述制备方法，其特征在于，
(1)
所述酰氯化试剂为草酰氯；
(2)
所述式
V
化合物与所述酰氯化试剂的摩尔比为
1:1.7
；
(3)
所述式
V
化合物与所述
N,N
‑
二甲基甲酰胺的摩尔比为
(10
‑
20):1
，优选为
16:1
；
(4)
所述碱为三乙胺；
(5)
所述溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，优选二氯甲烷；
(6)
所述式
V
化合物与所述式
A
化合物的摩尔比为
1:1
；
(7)
步骤
(a)
中，所述反应温度为
‑5～
5℃
；
(8)
步骤
(b)
中，所述反应温度为
20
～
30℃
；
(9)
所述反应还包括如下步骤：将所述式
V
化合物和所述
N,N
‑
二甲基甲酰胺溶于所述溶剂，再加入所述酰氯化试剂反应，所述式
V
化合物反应完全后，将反应液浓缩，再加入溶剂得到混合溶液1；将式
A
化合物和碱溶于溶剂得到混合溶液2，将混合溶液1与混合溶液2混合进行反应即可，较佳地，所述混合溶液1与混合溶液2在
‑5～
5℃
下混合
。7.
如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述制备方法中还包括以下制备方法制备得到所述如式
V
所示的化合物，方案
1、
其包括以下步骤，在酸或碱的存在下，将式
III
化合物进行水解反应得到所述式
V
化合物；方案
2、
其包括以下步骤，在碱的存在下，将所述式
IV
化合物进行酯水解反应，得到所述式
V
化合物；
方案
3、
其包括以下步骤，在催化剂
、
双三甲基硅基氨基金属试剂和溶剂的存在下，将式
II
化合物和式
B
化合物进行偶联反应，得到所述式
V
化合物；其中，
R1为
Br、I
或
OTf。8.
如权利要求7所述制备方法，其特征在于，方案1中，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)
所述酸为无机酸，例如浓盐酸；
(2)
所述碱为碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，优选
30
％氢氧化钠水溶液；
(3)
所述式
III
化合物与所述酸的比例为
1:(15
‑
30)
，优选
1:18
；
(4)
所述式
III
化合物与所述碱的摩尔比为
1:(5
‑
10)
，优选为
1:7.5
；
(5)
所述水解反应在酸的存在下进行时，所述水解反应的温度为
100
～
115℃
；
(6)
所述水解反应在碱的存在下进行时，所述水解反应的温度为
90
～
110℃
，优选
100℃
；
(7)
所述水解反应在酸条件下进行时，所述水解反应还进一步包括如下的后处理步骤：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，
NaOH
水溶液调节
pH
至6‑7，用二氯甲烷萃取水相，有机相部分浓缩，加入石油醚，搅拌，过滤，正庚烷洗涤滤饼，干燥得到式
V
化合物；
(8)
所述水解反应在碱条件下进行时，所述水解反应还进一步包括如下的后处理步骤：反应结束后，二氯甲烷萃取反应液，浓盐酸调节水相
pH
至6‑7，再用二氯甲烷萃取水相，有机相部分浓缩，下加入石油醚，搅拌，过滤，正庚烷洗涤滤饼，干燥得到式
V
化合物；
(9)
反应物料为所述酸或碱和所述式
III
化合物；方案2中，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)
所述碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂，进一步优选
30
％氢氧化钠；
(2)
所述式
III
化合物与所述碱的摩尔比为
1:(5
‑
10)
，优选为
1:7.5
；
(3)
所述水解反应的温度为
90
～
110℃
，优选
100℃
；
(4)
所述水解反应还进一步包括如下的后处理步骤：反应结束后，二氯甲烷萃取反应液，浓盐酸调节水相
pH
至6‑7，再用二氯甲烷萃取水相，有机相部分浓缩，加入石油醚，搅拌，过滤，正庚烷洗涤滤饼，干燥得到式
V
化合物；方案3中，其满足如下条件中的一种或多种：
(1)
所述式
V
化合物的制备方法还进一步包括如下步骤：将所述式
II
化合物
、
所述式
B
化合物和所述催化剂溶于所述溶剂，氮气氛围下，加入所述双三甲基硅基氨基金属试剂进行反应，得到所述式
V
化合物即可；
(2)
所述催化剂为金属偶联催化剂，优选烯丙基氯化
[1,3
‑
双
(2,6
‑
二异丙基苯
)
咪唑
‑2‑
基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓冬，张国安，于海洋，刘学军，
申请(专利权)人：上海药坦药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：