用于合成5-{5-氯-2-[(3S)-3-[(吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羰基]苯基}-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用技术

本发明专利技术涉及用于制备5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于合成5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用
[0001]本专利技术涉及用于制备5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酸衍生物的新方法及其在生产药物化合物中的应用。
[0002]更具体地，本专利技术涉及用于制备5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
>‑
吡咯
‑3‑
甲酸乙酯和5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酸的新方法及其在生产药物化合物中的应用。
[0003]甚至更具体地，本专利技术涉及用于制备5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酸的新方法及其在生产5
‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
N
‑
(4
‑
羟基苯基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺(本文称作
‘
化合物A
’
)中的应用。
[0004]特别地，本专利技术涉及使用1，5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯衍生物和式(IV)的化合物制备式(V)化合物的方法：
[0005][0006]其中：
‑
Z为选自
‑
COOR和
‑
CN的基团，且
[0007]‑
R表示(C1‑
C6)烷基、烯丙基或
‑
CH2‑
芳基，
[0008]在式(IV)的化合物中：
[0009][0010]其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团。
[0011]在一些实施方案中，式(IV)的化合物使用4
‑
氯
‑
苯甲酸衍生物(式(II)的化合物)和(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
1，2，3，4
‑
四氢异喹啉(式(I)的化合物)作为原料合成。
[0012]在另一个实施方案中，使式(V)的化合物进一步水解以制备式(VI)的羧酸：
[0013][0014]在一些实施方案中，本专利技术涉及用于制备式(VIII)的N
‑
[4
‑
(苄氧基)苯基]‑5‑
{5
‑
氯
‑2‑
[(3S)
‑3‑
[(吗啉
‑4‑
基)甲基]‑
3，4
‑
二氢异喹啉
‑
2(1H)
‑
羰基]苯基}
‑
N
‑
(5
‑
氰基
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑
1，2
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲酰胺的方法：
[0015][0016]其中使用如上文所定义的化合物(VI)和式(VII)的化合物作为原料：
[0017][0018]根据本专利技术方法得到的式(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物用于合成化合物A及其结构上接近的类似物。
[0019]特别地，化合物A具有促细胞凋亡特性，特别地，它能够抑制在各种类型的癌症中过表达的抗细胞凋亡Bcl
‑
2蛋白，使得可以在涉及细胞凋亡缺陷的病理学情况中使用化合物A，例如用于治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病。
[0020]鉴于化合物A的药学价值，重要的是能够通过有效的合成方法获得它，该方法易于转移至工业化规模并且以良好的收率和优异的纯度从经济且易于获得的原料开始产生化合物A。
[0021]另一方面，本专利技术涉及制备式(VII)的4
‑
[4
‑
(苄氧基)苯胺基]‑
1，5
‑
二甲基
‑
IH
‑
吡咯
‑2‑
甲腈的方法及其在生产式(VIII)的化合物中的应用。
[0022]化合物A的结构为：
[0023][0024]5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备式(V)的化合物的方法：其中：
‑
Z为选自
‑
COOR和
‑
CN的基团，且
‑
R表示(C1‑
C6)烷基、烯丙基或
‑
CH2‑
芳基，包含下列步骤：使式(III)的化合物：其中Z如上述所定义，与式(IV)的化合物：其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，在溶剂或溶剂混合物中，在超过70℃的温度下，在：(i)钯催化剂；(ii)任选的膦；和(iii)碱，存在下反应。2.根据权利要求1的方法，其中Z为
‑
COOR且R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或
对
‑
甲氧基苄基。3.根据权利要求1的方法，其中W表示溴原子。4.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述钯催化剂为乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)。5.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述反应混合物还包含膦，其选自叔丁膦、XPhos、CyJohnPhos和三(邻
‑
甲苯基)
‑
膦，优选CyJohnPhos。6.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述溶剂为无质子溶剂。7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、N
‑
丁基吡咯烷酮(NBP)、2
‑
甲基四氢呋喃和甲苯，优选二甲亚砜。8.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述温度超过90℃，优选所述温度为100℃。9.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述碱为碳酸盐，优选Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，甚至更优选K2CO3。10.根据权利要求1
‑
3的方法，其中所述反应混合物还包含新戊酸。11.根据权利要求1
‑
10任一项的方法，其中得到式(IV)的化合物或其与药学上可接受的酸的加成盐：其中W表示离去基，其选自卤原子、三氟甲磺酸酯基团、甲磺酸酯基团和对甲苯磺酸酯基团，通过下列步骤进行，使式(I)的化合物：或其与药学上可接受的酸的加成盐，与式(II)的化合物：
在无质子溶剂中在胺碱和偶联剂存在下反应。12.根据权利要求11的方法，其中式(II)的化合物为2
‑
溴
‑4‑
氯
‑
苯甲酸，由此导致形成如下式(IV
‑
a)的化合物：13.根据权利要求11或12的方法，其中化合物(I)为二盐酸盐形式。14.根据权利要求11或12的方法，其中所述偶联剂选自丙膦酸酐、氰尿酰氯、丙酸甲酯、原硅酸四乙酯、新戊酰氯、N
‑
乙氧基羰基
‑2‑
乙氧基
‑
1，2
‑
二氢喹啉、氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯和草酰氯，优选丙膦酸酐。15.根据权利要求11或12的方法，其中所述胺碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、1,4
‑
二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一
‑7‑
烯、N
‑
甲基吗啉、N
‑
乙基吗啉、吡啶和2,6
‑
卢剔啶。16.根据权利要求11或12的方法，其中所述温度包含20
‑
50℃。17.根据权利要求11或12的方法，其中所述无质子溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷和异丙基醚，优选乙酸乙酯。18.根据权利要求11或12的方法，其中将式(IV)的化合物分离为游离碱。19.根据权利要求1
‑
18任一项的方法，其中使式(V)的化合物的酯或腈官能团：
其中：
‑
Z为选自
‑
COOR和
‑
CN的基团，且
‑
R表示(C1‑
C6)烷基、烯丙基或
‑
CH2‑
芳基，在质子介质中进一步水解，得到式(VI)的化合物：将式(VI)的化合物进一步分离为两性离子或其与药学上可接受的酸的加成盐的形式，然后与式(VII)的4
‑
[4
‑
(苄氧基)苯胺基】
‑
1，5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
甲腈：在无质子溶剂中、在偶联剂存在下、并且任选地在胺碱存在下进行肽偶联，得到式(VIII)的化合物：
使式(VIII)的化合物在酸性条件下脱保护，得到化合物A：分离该化合物，并且可以将其进一步转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。20.根据权利要求19的方法，其中Z为
‑
COOR和R表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基或对
‑
甲氧基苄基。21.根据权利要求19的方法，其中式(V)的化合物为：使该化合物进一步在碱性条件下水解。22.根据权利要求19的方法，其中式(V)的化合物为：
使该化合物进一步在酸性条件下水解。23.根据权利要求19的方法，其中用于水解化合物(V)的质子介质为甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO/水或乙醇/水混合物。24.根据权利要求23的方法，其中所用的质子介质为乙醇/水，且化合物(V)的水解在包含60
‑
80℃的温度下进行。25.根据权利要求19的方法，其中式(VI)的化合物以与药学上可接受的酸的加成盐的形式分离，所述药学上可接受的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、1,5
‑
萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、磷酸和硼酸。26.根据权利要求19的方法，其中所述偶联剂选自亚硫酰氯、氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：