本发明专利技术涉及中药提取物领域，具体公开了雷公藤根提取物雷酚内酯(CAS号：74285-86-2)在作为雄激素受体拮抗剂方面的应用，以及雷酚内酯在制备治疗雄激素失调疾病和男性避孕药物中的应用。本发明专利技术通过构建可靠雄激素活性筛选方法，测试了多类中药提取物对雄激素受体活性的抑制作用，最后发现雷公藤跟根提取物单体雷酚内酯是一类新型的雄激素受体拮抗剂，可以抑制野生型以及突变性雄激素受体的活性。进一步地，本发明专利技术测试了雷酚内酯的抗前列腺癌的活性，发现雷酚内酯对于AR阳性的前列腺癌细胞如LNCaP以及22RV1具有较好的活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及中药提取物领域，具体地说，涉及雷公藤根提取物雷酚内酯在作为雄激素受体拮抗剂方面的应用。
技术介绍
雄激素(Androgen)，如雄酮(Testosterone，T)、二氢雄酮(Dihydrotestosterone，DHT)和肾上腺雄酮等，是人体内一类重要的甾体类性激素，通过与雄激素受体(AndrogenReceptor，AR)结合促进细胞分化和组织生长，参与众多关键生理功能。男性或女性体内都存在一定比例的雄激素。在前列腺和皮肤中，雄酮T被5α-还原酶转化为DHT，且与T相比，DHT对AR的亲和力要高出3-5倍。AR是核受体超家族的一个成员，属配体激活的转录因子，广泛分布于增殖和非增殖组织。AR蛋白具有三个结构域：N端结构域(Nterminaldomain，NTD)、DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)和配体结合域(Ligandbindingdomain，LBD)。其中在LBD结合域有一个激素结合口袋(Hormonebindingpocket，HBP)，雄激素结合于HBP时，AR的Helix12发生构象变化而成为激动构象(Agonisticconformation)，形成二聚化结构，进入细胞核中与位于靶基因启动子区的雄激素应答原件(Androgenresponseelement，ARE)结合，起到激活或抑制靶基因表达的作用，从而调控靶组织的生理功能。雄激素受体拮抗剂，即为能够和雄激素竞争占据HBP，并阻止Helix-12处于活性位置的分子。很多AR相关疾病的产生，或是由于激素水平失常，或是因为受体功能紊乱，破坏了正常的相互作用平衡关系。在患病个体中，药物通过加强或抑制受体活化水平可达到治疗相关疾病的效果。因此，在治疗与雄激素作用相关的多种疾病和症状当中，AR是重要的靶标。其中雄激素亢奋为男性前列腺癌、前列腺增生症、性欲亢进等疾病；女性痤疮，脂溢性皮炎，多毛症，脱发等疾病的重要因素，因而雄激素受体拮抗剂是治疗上述疾病尤其是前列腺癌的重要药物。雄激素受体拮抗剂是目前治疗前列腺癌的主体药物。这类药物可分为甾类与非甾类两种。甾类抗雄激素药物以醋酸环丙孕酮(CPA)为代表，还包括醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮。非甾类抗雄激素药物(Nonsteroidalantiandorgens，NSAA)有一代的氟他胺(flutamide，FLU)、比卡鲁胺(bicalutamide，BIC)和二代的恩杂鲁胺(enzalutaimide，ENZ)、阿比特龙(abiraterone)。但在治疗中产生的耐药性问题严重影响了这些药物的疗效，甚至会促进前列腺癌细胞的生长。因而，寻找治疗新型的雄激素受体拮抗剂迫在眉睫。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种新型雄激素受体拮抗剂——雷酚内酯。为了实现本专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供了雷酚内酯(CAS号：74285-86-2)作为雄激素受体拮抗剂的应用。雷酚内酯为一种已知化合物，可购自市售产品，也可从雷公藤中提取分离得到，具体的获取手段为现有技术，本专利技术对此不作特别限定。雷酚内酯可以抑制野生型以及突变型雄激素受体的活性。突变型雄激素受体包括877位苏氨酸(T)→丙氨酸(A)，741位色氨酸(W)→亮氨酸(L)或者半胱氨酸(C)，876位苯丙氨酸(F)→亮氨酸(L)。其是通过AR基因的点突变而导致了相关氨基酸的突变。该突变的产生使得药物与AR结合时，AR的构象由拮抗剂状态转变为激动剂状态，从而对药物产生耐药性，制约了相关药物的使用，所以其对克服抗前列腺癌的耐药性问题具有重要意义。专利技术人经过试验发现，雷酚内酯对T877A突变型受体具有良好的抑制作用。因此作为优选，将雷酚内酯作为T877A突变雄激素受体拮抗剂。T877A突变型受体与氟他胺的耐药性相关，雷酚内酯可通过抑制T877A突变型受体的活性，达到治疗氟他胺耐药的前列腺癌的目的。专利技术人经过试验发现，雷酚内酯对F876L突变型受体具有良好的抑制作用。因此作为优选，将雷酚内酯作为F876L突变雄激素受体拮抗剂。F876L突变型受体与恩杂鲁胺的耐药性相关，雷酚内酯可通过抑制F876L突变型受体的活性，达到治疗恩杂鲁胺耐药的前列腺癌的目的。第二方面，本专利技术提供了雷酚内酯在制备治疗雄激素失调疾病的药物中的应用。本专利技术所述的治疗雄激素失调疾病的药物以雷酚内酯为活性成分制备而成，具体为本领域技术人员所掌握。更具体而言，本专利技术提供的雷酚内酯主要针对由雄激素亢奋引起的疾病，包括男性前列腺增生症或前列腺癌、性欲亢进、女性痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、脱发等。可选的，所述雄激素失调疾病为前列腺增生症或前列腺癌。需要特别强调的是，由于前列腺癌的致病机理主要是雄激素受体信号通路发生异常活化。其信号通路过程为雄激素与AR结合，AR被激活并二聚化磷酸化，进入细胞核中，与特异的DNA部位(ARResponseElement,ARE)结合，募集RNA聚合酶等转录元件，调控靶基因的转录表达，如前列腺特异性抗原(PSA)、TMPRSS2、FKBP5等基因(图1)。该信号通路正常情况下可以促进前列腺上皮细胞的分化，而持续激活情况下则会调节细胞增殖、存活等，从而形成肿瘤并恶化。本专利技术提供的雷酚内酯正是作用于AR，抑制异常活化的雄激素受体信号通路，从而抑制肿瘤的恶化。因此，本专利技术所述的雷酚内酯可对前列腺癌具有显著疗效。可选的，所述雄激素失调疾病为男性性欲亢进。由于男性性欲亢进同样是由雄激素亢奋引起的疾病，本专利技术提供的雷酚内酯可通过抑制雄激素受体的活性，达到治疗该疾病的目的。可选的，所述雄激素失调疾病为女性痤疮、脂溢性皮炎、多毛症、脱发等。当上述疾病确由雄激素通路亢奋引起时，本专利技术所述的雷酚内酯，可有效的对上述疾病进行治疗。第三方面，本专利技术提供了雷酚内酯在制备男性避孕药物方面的应用。由于雷酚内酯可抑制野生型和突变型雄激素受体的活性，调控雄激素受体信号通路，从而通过反馈调节对雄激素分泌起到抑制作用。因此，本专利技术所述的雷酚内酯可作为男性避孕药物的活性成分，在男性避孕方面有效的实现避孕效果。本专利技术的有益效果在于：天然产物是药物开发的重要来源，诸多药物如青蒿素、奎宁以及紫杉醇都是从天然产物中发现的。雷公藤作为一味重要的中药，在中药中广泛使用。本文档来自技高网...
【技术保护点】
雷酚内酯(CAS号：74285‑86‑2)作为雄激素受体拮抗剂的应用。
【技术特征摘要】
1.雷酚内酯(CAS号：74285-86-2)作为雄激素受体拮抗剂的应
用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，雷酚内酯作为T877A
突变雄激素受体拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，雷酚内酯作为F876L
突变雄激素受体拮抗剂。
4.雷酚内酯在制备治疗雄激素失调疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述雄激素失...
【专利技术属性】
技术研发人员：周金明，何阳，李晓宇，岑山，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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