A novel compound (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition thereof, are X receptor modulators of the liver and are effective in the treatment of diseases and conditions associated with the liver X receptor. Formula (I) compounds and their pharmaceutical compositions are also provided for the treatment of atherosclerosis, cardiovascular disease, Alzheimer's disease, dermatitis, dyslipidemia, cancer, and other diseases or conditions.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为肝X受体调节剂的哌嗪衍生物相关申请本申请要求2014年8月7日提交的美国临时专利申请第62/034274号的申请日权益，其全部内容通过引用并入本文中。
本专利技术涉及调节肝X受体活性的化合物。专利技术背景在发达国家，动脉粥样硬化是死亡的主要原因，据预测，在发展中国家，动脉粥样硬化在21世纪会成为死亡的主要原因。肝X受体(LXR)是在调节涉及脂类代谢和细胞胆固醇体内平衡的基因表达中起重要作用的配体激活型转录因子。LXR激动剂已表现出提高胆固醇逆向转运(RCT)、促进胆固醇从外周回运至肝脏以处理和排泄。RCT通过上调外周巨噬细胞中的胆固醇转运体(ATP结合盒：ABCA1和ABCG1)实现。活性RCT具有抑制动脉粥样硬化进展的潜力。LXR有两种异形体：由不同基因编码的LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。LXRα表达是组织选择性的，在肝、肠、肾、脂肪组织和肾上腺中可检测到，所有这些组织对脂类体内平衡很重要，而LXRβ是广泛表达的。两种LXR都需要类视黄醇X受体(RXR)作为必需的异源二聚体伴侣以识别并共同结合至LXR应答元件(LXRE)，所述LXR应答元件由被四个核苷酸(DR4)隔开的核心六核苷酸序列的两个同向重复序列组成。两种LXR的配体结合区域相当保守(～78％的氨基酸同源)并应答于由胆固醇(羟固醇)的氧化衍生物组成的内源配体，所述胆固醇的氧化衍生物用作甾类激素和胆酸合成的中间体。最有效的这种内源配体是22(R)-羟基胆固醇、24(S)-羟基胆固醇和24(S),25-环氧胆固醇。这些数据表明LXR在胆固醇调节中的重要作用，其随后通过小鼠中的...
【技术保护点】
一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.07 US 62/034,2741.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：Q是1)R10OC(＝O)-；2)杂芳环，其任选地由独立选自R21的1个至3个基团取代；3)式R30-L基团，其中R30任选地由独立选自R31的1个至3个基团取代；或4)式R40-L基团，其中R40任选地由独立选自R41的1个至3个基团取代；R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基(C1-C3)烷基；芳基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基(C1-C3)烷基氨基和{芳基(C1-C3)烷基}{(C1-C6)烷基}氨基，其中芳基任选地由独立选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的1个至3个基团取代；R2选自氢、卤素、氰基、CONH2、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基羰基(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C3)烷基；或R2是5元杂芳基，其任选地由独立选自卤素、氰基、甲基、CF3、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和CONH2的1个或2个基团取代；R3是(1)(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C3)烷基或氰基(C1-C6)烷基；或(2)芳基、杂芳基、芳基(C1-C3)烷基或杂芳基(C1-C3)烷基，其各自任选地由选自卤素、氰基、(C1-C3)烷基、CF3、甲氧基和CONH2的1个至3个取代基取代；R4是氢或(C1-C6)烷基；R10选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、卤代(C3-C7)环烷基和卤代(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基；R30是芳环或杂芳环；R40是(C4-C7)环烷基或杂环基；R21、R31和R41各自独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)卤代烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、(C1-C3)烷硫基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷硫基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C6)烷基、CO2H、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基磺酰基(C1-C3)烷基、杂环基、R22R23NCO、R22R23NCO(C1-C3)烷基、R22CONH、R22CONH(C1-C3)烷基、R22SO2NH、R22SO2NH(C1-C3)烷基、R22R23N、R22R23N(C1-C3)烷基和芳基(C1-C3)烷基，其中芳基(C1-C3)烷基任选地由R25取代；R22选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基和杂环基，其中杂环基任选地由独立选自R24的1个或2个基团取代；R23是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基；或R22和R23和与其连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环，其各自任选地由独立选自R24的1个或2个基团取代；R24选自卤素、羟基、氨基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基；R25是羟基(C1-C6)烷基或CO2H；L是CH2、CHCH3或C(CH3)2；Y是氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、甲基、卤代烷基或甲氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是1)R10OC(＝O)-；2)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-唑基、2-噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶酮-4-基、2-苯并唑基、2-苯并噻唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基或噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，其各自任选地由独立选自R21的1个至3个基团取代；3)苯基CH2、苯基CHMe、吡啶基CH2、呋喃基CH2，其各自任选地由独立选自R31的1个至3个取代基取代；或4)环己基CH2、双环[3.1.0]己基CH2、螺[2.5]辛基CH2、哌啶基CH2、吡咯烷基CH2和四氢吡喃基CH2，其各自任选地由独立选自R41的1个至3个取代基取代；R1选自Me、-NH2、-NHMe和-NMe-4-甲氧基苄基；R2选自(1)H、F、Cl、CN、CF3、CH2OH、CH2NH2、CONH2、CH2OAc、CH2OMe和CH2NHAc或(2)2-唑基、1,3,4-二唑-2-基、1,2,4-二唑-5-基、2-噻唑基和1,3,4-噻二唑-2-基，其各自任选地由选自甲基、氰基、乙氧基羰基和CONH2的...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·克莱蒙，董成国，范怡，卡特琳娜·莱夫泰瑞斯，斯蒂芬·D·罗特斯塔，苏雷什·B·辛格，科林·M·泰斯，赵伟，郑亚军，庄凌航，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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