MENIN-MLL相互作用的抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及menin与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物，以及它们在治疗癌症和由menin‑MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MENIN-MLL相互作用的抑制剂
本专利技术涉及menin与MLL和MLL融合蛋白的相互作用的抑制剂，含有其的药物组合物，以及它们在治疗癌症和由menin-MLL相互作用介导的其它疾病中的用途。
技术介绍
混合系白血病(MLL)蛋白是在急性白血病的临床和生物学独特亚型中突变的组蛋白甲基转移酶。重排型混合系白血病(MLL-r)牵涉11q23染色体基因座的反复易位，导致攻击性形式的急性白血病，其治疗选项有限。这些易位靶向MLL基因，产生包含MLL氨基末端的致瘤性融合蛋白，在框架中与超过60种不同融合蛋白伴侣融合。menin是由1型多发性内分泌瘤(MEN1)肿瘤抑制基因编码的普遍存在表达的核蛋白质，具有与MLL融合蛋白的高亲和力的结合相互作用并且是致瘤性MLL-r融合蛋白的必需辅因子(Yokoyama等人.，2005，Cell，123:207-18；Cierpicki&Grembecka，2014，FutureMed.Chem.，6:447-462)。该相互作用的破坏导致MLL-r白血病细胞的选择性生长抑制和细胞凋亡，其发生在体外(Grembecka等人，2012，Nat.Che本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.10 US 62/348,4961.式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A、B、D以及E各独立地选自–C(RA1)(RA2)–，–C(RA1)(RA2)–C(RA1)(RA2)–，–C(RA1)(RA2)–O–，–C(RA1)(RA2)–NRA3–，–C(＝O)–，–C(RA1)(RA2)–C(＝O)–，以及–N＝C(NH2)–，其中A、B、D以及E中不超过一个是–C(RA1)(RA2)–O–，–C(RA1)(RA2)–NRA3–，–C(RA1)(RA2)–C(＝O)–，–C(＝O)–，或–N＝C(NH2)–；U是N或CRU，其中RU是H，卤素，CN，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，或C2-8二烷基氨基；W是N或CRW，其中RW是H，卤素，CN，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，或C2-8二烷基氨基；X是N或CRX，其中RX是H，卤素，CN，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，或C2-8二烷基氨基，其中当X是N时，直接与X键合的L的原子不是N，O，或S；L选自–C1-6亚烷基–和–(C1-4亚烷基)a–Q–(C1-4亚烷基)b–，其中所述的C1-6亚烷基和–(C1-4亚烷基)a–Q–(C1-4亚烷基)b–基团的任何C1-4亚烷基任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，以及二(C1-3烷基)氨基；Q是-O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-C(＝O)-，-C(＝O)NRq1-，-C(＝O)O-，-OC(＝O)NRq1-，-NRq1-，-NRq1C(＝O)O-，-NRq1C(＝O)NRq1-，-S(＝O)2NRq1-，-C(＝NRq2)-，或-C(＝NRq2)-NRq1-，其中各Rq1独立地选自H或C1-6烷基，且其中各Rq2独立地选自H，C1-6烷基，以及CN；Cy是连接C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，或4-18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代；各RCy独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，以及S(O)2NRc1Rd1，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，以及4-10元杂环烷基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自CN，NO2，ORa1，SRa1，C(O)Rb1，C(O)NRc1Rd1，C(O)ORa1，OC(O)Rb1，OC(O)NRc1Rd1，C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1C(＝NRe1)NRc1Rd1，NRc1Rd1，NRc1C(O)Rb1，NRc1C(O)ORa1，NRc1C(O)NRc1Rd1，NRc1S(O)Rb1，NRc1S(O)2Rb1，NRc1S(O)2NRc1Rd1，S(O)Rb1，S(O)NRc1Rd1，S(O)2Rb1，以及S(O)2NRc1Rd1；R1是H，Cy1，卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基以及C2-6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，NO2，ORa2，SRa2，C(O)Rb2，C(O)NRc2Rd2，C(O)ORa2，OC(O)Rb2，OC(O)NRc2Rd2，C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2C(＝NRe2)NRc2Rd2，NRc2Rd2，NRc2C(O)Rb2，NRc2C(O)ORa2，NRc2C(O)NRc2Rd2，NRc2S(O)Rb2，NRc2S(O)2Rb2，NRc2S(O)2NRc2Rd2，S(O)Rb2，S(O)NRc2Rd2，S(O)2Rb2，以及S(O)2NRc2Rd2；Y是O，S，CRY1RY2或NRY3，其中RY1，RY2，以及RY3各独立地选自H和C1-4烷基；Z是Cy2，卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，S(O)2NRc3Rd3，以及P(O)Rc3Rd3，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基以及C2-6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自Cy2，卤素，CN，NO2，CN，NO2，ORa3，SRa3，C(O)Rb3，C(O)NRc3Rd3，C(O)ORa3，OC(O)Rb3，OC(O)NRc3Rd3，C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3C(＝NRe3)NRc3Rd3，NRc3Rd3，NRc3C(O)Rb3，NRc3C(O)ORa3，NRc3C(O)NRc3Rd3，NRc3S(O)Rb3，NRc3S(O)2Rb3，NRc3S(O)2NRc3Rd3，S(O)Rb3，S(O)NRc3Rd3，S(O)2Rb3，以及S(O)2NRc3Rd3；各R2和R3独立地选自H，卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，以及S(O)2NRc4Rd4，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基以及C2-6炔基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，NO2，ORa4，SRa4，C(O)Rb4，C(O)NRc4Rd4，C(O)ORa4，OC(O)Rb4，OC(O)NRc4Rd4，C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4C(＝NRe4)NRc4Rd4，NRc4Rd4，NRc4C(O)Rb4，NRc4C(O)ORa4，NRc4C(O)NRc4Rd4，NRc4S(O)Rb4，NRc4S(O)2Rb4，NRc4S(O)2NRc4Rd4，S(O)Rb4，S(O)NRc4Rd4，S(O)2Rb4，以及S(O)2NRc4Rd4；各RA1独立地选自H，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，C2-8二烷基氨基，CN，NO2，以及OH；各RA2独立地选自H，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氨基，C1-4烷基氨基，C2-8二烷基氨基，CN，NO2，以及OH；各RA3独立地选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C(O)Rz，以及C(O)ORz，其中所述的C1-4烷基任选地被如下取代基取代：苯基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷氧基，CN，NO2，或OH；Rz是H，C1-4烷基，或苯基；各Cy1独立地选自C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，以及4-18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy1的取代基取代；各Cy2独立地选自C6-14芳基，C3-18环烷基，5-16元杂芳基，以及4-18元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy2的取代基取代；各RCy1和RCy2独立地选自卤素，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C1-4氰基烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，C3-7环烷基，5-6元杂芳基，以及4-7元杂环烷基，CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，以及S(O)2NRc5Rd5，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，苯基，C3-7环烷基，5-6元杂芳基以及4-7元杂环烷基各任选地被1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自CN，NO2，ORa5，SRa5，C(O)Rb5，C(O)NRc5Rd5，C(O)ORa5，OC(O)Rb5，OC(O)NRc5Rd5，C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5C(＝NRe5)NRc5Rd5，NRc5Rd5，NRc5C(O)Rb5，NRc5C(O)ORa5，NRc5C(O)NRc5Rd5，NRc5S(O)Rb5，NRc5S(O)2Rb5，NRc5S(O)2NRc5Rd5，S(O)Rb5，S(O)NRc5Rd5，S(O)2Rb5，以及S(O)2NRc5Rd5；各Ra1，Rb1，Rc1，Rd1，Ra2，Rb2，Rc2，Rd2，Ra3，Rb3，Rc3，Rd3，Ra4，Rb4，Rc4，Rd4，Ra5，Rb5，Rc5以及Rd5独立地选自H，C1-6烷基，C1-4卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，以及(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C3-10环烷基，5-10元杂芳基，4-10元杂环烷基，C6-10芳基-C1-6烷基，C3-10环烷基-C1-6烷基，(5-10元杂芳基)-C1-6烷基，以及(4-10元杂环烷基)-C1-6烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，该取代基独立地选自Rg；各Re1，Re2，Re3，Re4，以及Re5独立地选自H，C1-4烷基，以及CN；各Rg独立地选自由如下各项组成的组：OH，NO2，CN，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-4卤代烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷氧基，氰基-C1-3烷基，HO-C1-3烷基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，巯基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，羧基，氨基羰基，C1-6烷基羰基，以及C1-6烷氧基羰基；n是0或1；m是0或1；p是0，1，2，或3；q是0，1，或2；a是0或1；以及b是0或1,其中任一环烷基或杂环烷基基团任选地进一步被1或2个氧代基团取代。2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是O。3.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是NRY3。4.权利要求1至3任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U是N。5.权利要求1至3任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中U是CRU。6.权利要求1至5任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是N。7.权利要求1至5任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是CRW。8.权利要求1至7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是N。9.权利要求1至7任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X是CRX。10.权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A、B、D以及E各独立地选自–C(RA1)(RA2)–或–C(RA1)(RA2)–C(RA1)(RA2)–。11.权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A、B、D以及E各独立地选自–CH2–或–CH2–CH2–。12.权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中下式表示的螺部分：其中e和f表示与分子其余部分的连接点，选自：13.权利要求1至9任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中下式表示所述的螺部分：其中e和f表示与分子其余部分的连接点，选自：14.权利要求1至13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自–C1-6亚烷基–，其任选被1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，以及二(C1-3烷基)氨基。15.权利要求1至13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自亚甲基，亚乙基，以及-CH2-CH(OH)-。16.权利要求1至13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是亚甲基。17.权利要求1至13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自–(C1-4亚烷基)a–Q–(C1-4亚烷基)b–，其中–(C1-4亚烷基)a–Q–(C1-4亚烷基)b–基团的任一C1-4亚烷基任选地被1、2或3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，CN，OH，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3卤代烷基，C1-3卤代烷氧基，氨基，C1-3烷基氨基，以及二(C1-3烷基)氨基。18.权利要求1至13任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自-C(O)-CH2-，-C(O)-CH2-CH2-，C(O)，-NH-CH2-，NH，-C(O)-CH(NH2)-，-NH-CH(CH3)-，-N(CH3)-C(O)-，N(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-O-，以及–C(O)-NH-。19.权利要求1至18任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是连接性苯基，C3-18环烷基，5-10元杂芳基，或4-9元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代。20.权利要求1至18任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是连接性苯基，C3-18环烷基，5-10元杂芳基，或4-9元杂环烷基，它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代。21.权利要求1至18任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是具有下式的连接基团：它们各任选地被1、2、3或4个独立地选自RCy的取代基取代。22.权利要求1至18任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Cy是具有下式的连接基团：23.权利要求1至18任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是Cy2或C(O)NRc3Rd3。24.权利要求1至23任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是0。25.权利要求1至23任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n是1。26.权利要求1至25任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是0。27.权利要求1至25任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m是1。28.权利要求1至27任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是0。29.权利要求1至27任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是1。30.权利要求1至29任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是0。31.权利要求1至29任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1。32.权利要求1和6至27任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式IIa、IIb、IIIa或IIIb：33.权利要求1、4、5以及14至27任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式Iva、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf：34.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；N-乙基-5-氟-N-异丙基-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-氟-2-((4-(7-((1-(2-羟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；N-乙基-5-氟-2-((4-(7-((1-(2-羟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基苯甲酰胺；5-氟-N-(2-羟乙基)-N-异丙基-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-氟-N,N-二异丙基-2-((4-(7-(((1s,4s)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-((7-(5-(2-(氨基(环戊基)甲基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；5-((7-(5-(2-(环戊基(二甲基氨基)甲基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；N-(环戊基(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)甲基)乙酰胺；6-((7-(5-(4-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；6-((7-(5-(4-氟-2-异丁酰苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-腈；5-氟-2-((4-(6-(3-(4-氟苯基)丙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；5-((7-(5-(4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-3-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；N-(4-氟-2-(5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-基)苯基)-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-胺；4-(5-氟-2-((4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-5-异丙基-3-甲基异噁唑；N-(5-氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-胺；5-氟-2-((4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)嘧啶-5-基)氨基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；5-((7-(5-(2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；2-(5-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-胺；4-(((2-(5-((5-氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)氨基)甲基)苄腈；7-(5-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-N-(4-氟苄基)-1-氧杂-7氮杂螺[4.4]壬-3-胺；5-氟-N-异丙基-N-甲基-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(甲基氨基甲酰基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；2-((4-(7-氨基-7-(4-氰基苄基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺；5-氟-2-((4-(7-羟基-8-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；2-((4-(7-氨基-8-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺；5-氟-2-((4-(8-(4-氟苄基)-7-(2-羟乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；6-((7-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-((7-(3-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)吡啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；5-((7-(5-(2-(3-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；N-(5-氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)-4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-3-胺；2-(5-((4',5-二氟-2'-(2-氟丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；5-氟-N-异丙基-2-((4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯磺酰胺；5-((7-(5-(4-氟-2-(2-甲氧基丁-2-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；5-((7-(5-(4-氟-2-(3-羟基戊-3-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；2-(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；5-((7-(5-(4-氟-2-(3-羟基-3-甲基丁基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；甲基2-(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)环丙烷甲酸酯；2-(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；6-((2-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；2-(6-(5-(2-氯-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺；5-((7-(5-((5-氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-((7-(5-((5-氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；2-环丙基-5'-氟-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-腈；2-环丙基-5'-氟-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺；2-环丙基-5'-氟-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酸；2-环丙基-5'-氟-N,N-二甲基-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺；5-((7-(2-氯-5-(4-氟-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；5-((7-(5-((4,5-二氟-2'-异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5'-氟-2-甲基-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-腈；5-((7-(5-((2'-环丙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-((7-(5-((5-氟-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5'-氟-2,6-二甲基-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-腈；2-环丙基-3',5'-二氟-2'-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-腈；5-((7-(5-(4-氟-2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-((7-(5-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；2-(7-(5-((4'-氰基-2'-环丙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯；2-(7-(5-((4'-氰基-2'-环丙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)噻唑-4-甲酸；2-(7-(5-((4'-氰基-2'-环丙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺；2-(7-(5-((4'-氰基-2'-环丙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-N,N-二甲基噻唑-4-甲酰胺；7-苄基-2-(5-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷；5-((7-(5-((5-氟-2'-(1-羟乙基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-氟-N-异丙基-N-甲基-2-((4-(7-(3-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-氟-N-异丙基-N-甲基-2-((4-(7-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯甲酰胺；5-((7-(5-((5-氟-2'-(2-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-6-(5-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；4-((6-(5-(4-氟-2-(4-异丙基嘧啶-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己醇；2-环丙基-5'-氟-2'-((4-(6-((4-羟基环己基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-[1,1'-联苯基]-4-腈；2-(5-((5-氟-2'-(1-甲氧基乙基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；5-(5-氟-2-((4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；5-((7-(5-((5-氟-2'-(1-羟基丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基)氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；5-((7-(5-(4-氟-2-(吗啉代甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；1-(7-(5-((2'-乙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-甲基丙-2-醇；1-((6-(5-(4-氟-2-(1-异丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)甲基)环己烷-1-醇；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)异丁酰胺；N-(5-氟-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)丙烷-2-磺酰胺；7-(5-(4-氟-2-(N-甲基异丁酰氨基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯；N-(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)-N-甲基异丁酰胺；5-((7-(5-(4-氟-2-异丁基苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；2-(3-((2'-乙基-5-氟-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)吡啶-4-基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；N-((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(3-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺；N-(4-((2-(5-(2-(3-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)环己基)甲磺酰胺；5-((7-(5-(2-(3-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)甲基)-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；(1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己烷-1-胺；((1r,4r)-4-(((2-(5-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-乙基异丁酰氨基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；((1r,4r)-4-((2-(5-(2-(N-乙基异丁酰氨基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲基)环己基)氨基甲酸甲酯；N-乙基-N-(5-氟-2-((4-(7-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)异丁酰胺；2-((4-(6-(2-((1r,4r)-4-(3,3-二甲基丁酰氨基)环己基)乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺；((1r,4r)-4-(2-(6-(5-(2-(2-环丙基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；5-氟-2-((4-(7-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N,N-二异丙基苯甲酰胺；2-((4-(7-((3-氰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-5-氟-N,N-二异丙基苯甲酰胺；乙基(5-氟-2-((4-(7-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)苯基)氨基甲酸甲酯；5-氟-2-((4-(7-((1-(2-羟乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺；5-氟-N-异丙基-N-甲基-2-((4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]...

【专利技术属性】
技术研发人员：S卡卡逖安，D·A·克拉里蒙，L·W·迪拉德，C·董，Y·范，L·贾，S·D·罗特斯特，A·马库斯，A·莫拉莱斯拉莫斯，S·B·辛格，S·凡卡特拉曼，J·袁，Y·郑，L·庄，S·D·帕特恩，T·L·赫斯顿，
申请(专利权)人：生命医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US