用于治疗疼痛的氘代化合物制造技术

本发明专利技术提供对于治疗疼痛或其相关疾病或病症有用的新型化合物，和其药物组合物及制备方法和用途。

Deuterium compounds for pain treatment

The invention provides novel compounds useful for the treatment of pain or related diseases or diseases, pharmaceutical compositions thereof, preparation methods and uses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的氘代化合物优先权要求和相关专利申请本申请要求于2016年7月1日提交的美国临时申请序列号62/357,396的优先权的权益，其全部内容通过参考以其整体引入本文。
本专利技术通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本专利技术提供包括在关键位置具有一个以上的氘取代的N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺的新型化合物，其显示功能上选择性的μ-阿片样物质受体激动剂活性并且可用于治疗各种疼痛或相关疾病和病况；以及其药物组合物及制备方法和用途。
技术介绍
疼痛是医生出诊的最常见的原因之一，这是因为疼痛是许多医学病况中的主要症状。如果没有适当地治疗，疼痛会影响人的生活质量和一般功能。疼痛治疗和管理是外科手术、重症监护、事故和急诊医学以及全科医学中的重要方面。然而，即使在先进的医疗环境中，疼痛的治疗不足也广泛存在。通常可以用例如镇痛剂和麻醉剂等药物来治疗急性疼痛。阿片类药物例如可以提供短效、中效或长效镇痛。然而，当长期使用时，与阿片样物质相关的不良反应会是严重的，包括药物耐受性、化学品依赖症(chemicaldependency)、转用(diversion)和成瘾。对于提供改善的临床有效性与减少的副作用的创新的疼痛治疗和管理疗法以及治疗方法，存在迫切且不断增长的需要。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术提供新型化合物，所述新型化合物是生物化学上有效的并且有生理活性，并且具有在N-[(3-甲氧基噻吩-2-基)甲基]-2-[(9R)-9-吡啶-2-基-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基]乙胺之上的改善的药物代谢动力学和毒理学性质。一方面，本专利技术通常涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。另一方面，本专利技术通常涉及一种药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的疼痛(例如，急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。又一方面，本专利技术通常涉及包括本文中公开的药物组合物的单位剂型。单位剂量适合于向患有疼痛(例如，急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)以及相关疾病和病况的受试者给药。又一方面，本专利技术通常涉及用于治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。所述方法包括：向有需要的受试者给药包括对于治疗、预防或减轻疼痛(例如，急性疼痛、急性重度疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、中度至重度的术后疼痛)或者其相关疾病或病症有效的、具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。在某些优选的实施方案中，治疗的方法包括向有需要的受试者给药包括具有下式的化合物或其药学上可接受的形式的药物组合物与一种以上的其它疼痛减轻剂或疼痛预防剂的组合：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。附图说明图1.D4-oliceridine(奥瑞尼定)的1HNMR光谱。图2.D7-oliceridine的1HNMR光谱。图3.D10-oliceridine的HPLC纯度测定。图4.D10-oliceridine的1HNMR光谱。图5.D10-oliceridine的质谱光谱。图6.D6-oliceridine的HPLC纯度测定。图7.D6-oliceridine的质谱光谱。图8.D6-oliceridine-a的HPLC纯度测定。图9.D6-oliceridine-a的1HNMR光谱。图10.D6-oliceridine-a的质谱光谱。图11.D8-oliceridine的1HNMR光谱。图12.D8-oliceridine的质谱光谱。图13.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。图14.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。图15.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。图16.在微粒体中温育的氘代化合物和Oliceridine。图17.在CYP2D6中温育的氘代化合物和Oliceridine。图18.在CYP2D6中温育的氘代化合物和Oliceridine。图19.在GPCR上的阿片样物质受体μ激动剂测定的典型曲线。具体实施方式除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性记载于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006中。如本文使用的，公开的化合物的“给药”涵盖了如本文所讨论的使用任何适宜的制剂或给药途径将如本文所述的化合物，或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送至受试者。如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期的应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，包括但不限于疾病治疗，如以下所示。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.01 US 62/357,3961.一种化合物或其药学上可接受的形式，所述化合物具有以下结构式：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R7和R7’各自为D，具有以下结构式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R6和R6’各自为D，具有以下结构式：4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R6、R6’、R7和R7’各自为D，具有以下结构式：5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R1、R2、R3、R6、R6’、R7和R7’各自为D，具有以下结构式：6.根据权利要求1所述的化合物，其中R9、R10、R11和R12各自为H，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7和R7’各自为D，具有以下结构式：7.根据权利要求1所述的化合物，其中R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15和R15’各自为H，R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D，具有以下结构式：8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自表1-6。9.一种药物组合物，其包括对于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的疼痛或者其相关疾病或病症有效的、具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的形式，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’各自独立地选自H和D，并且R4、R5、R6、R6’、R7、R7’、R8、R8’、R9、R10、R11、R12、R13、R13’、R14、R14’、R15、R15’、R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R19和R19’中的至少一个为D。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R7、R7’各自为D，具有以下结构式：11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R6和R6’各自为D，具有以下结构式：12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和R12各自为H，R6、R6’、R7和R7’各自为D，具有以下结构式：13.根据权利要求9所述的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄超然，程昌富，
申请(专利权)人：纽弗姆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US