用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法技术

本发明专利技术提供用于治疗各种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症的新型化合物和药物组合物及其制备方法和用途。

Deuterated compounds for the treatment of hematologic malignancies and compositions and methods thereof

The present invention provides novel compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of various hematological malignancies or related diseases or disorders, methods of making and uses thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血液恶性肿瘤的氘代化合物以及其组合物和方法优先权要求和相关专利申请本申请要求于2015年10月21日提交的美国临时申请序列号62/244,267的优先权的权益，其全部内容通过参考整体引入本文。
本专利技术通常涉及用于某些疾病和病况的治疗和处置方法。更具体地，本专利技术提供了在关键位置具有一个或多个氘取代的新型化合物，其可用于治疗各种血液恶性肿瘤及相关疾病和病况，以及药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
血液恶性肿瘤(亦称血癌或液体肿瘤)是在血液形成组织的细胞(例如骨髓或免疫系统的细胞)中开始的癌症形式。血液癌症的实例包括急性和慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。白血病是一种在骨髓和血液中发生的癌症。存在两种类型的白血病：淋巴细胞性白血病涉及淋巴细胞。骨髓性白血病涉及粒细胞。这些白细胞在抗感染中是重要的。淋巴瘤是在淋巴系统中发展的一种癌症。通常有两种类型的淋巴瘤，这取决于癌如何扩散。在霍奇金淋巴瘤中，癌以一定的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。在非霍奇金淋巴瘤中，癌以随机的顺序从一组淋巴结扩散到另一组淋巴结。骨髓瘤是导致浆细胞在骨髓中形成肿瘤的癌症。骨髓瘤通常在身体的多个地方发现，因此通常称为多发性骨髓瘤。血液恶性肿瘤的处置包括“等待观察”(例如，在慢性淋巴样白血病或CLL中)或对症治疗(例如，骨髓增生异常综合征或MDS中的输血)。更具侵略性的疾病形式需要用化学疗法、放射疗法、免疫疗法或骨髓移植治疗。例如，利妥昔单抗是针对蛋白质CD20的嵌合单克隆抗体，其用于治疗B细胞衍生的血液恶性肿瘤，包括滤泡淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。异柠檬酸脱氢酶是在多种血液和实体肿瘤恶性肿瘤(包括急性骨髓性白血病和神经胶质瘤，一种预后不良的侵袭性脑肿瘤)中突变的代谢酶。通常，IDH酶有助于为细胞分解营养物质并产生能量。IDH基因突变与急性骨髓性白血病、胶质瘤、软骨肉瘤、肝内胆管癌和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤癌的发展密切相关。它们还导致D-2-羟基戊二酸尿症和Ollier和Maffucci综合征。血液和实体恶性肿瘤对社会造成越来越大的负担，损害受影响者的健康和生活。尽管已经开发了用于治疗这些疾病和病况中的一些的药物，但是可用的处置通常在临床有效性方面受到限制，并且同时具有不希望的副作用。对于提供临床有效性改进和副作用减少的创新治疗和治疗方法存在迫切和不断增长的需求。
技术实现思路
本专利技术提供了新型、口服可利用的、选择性和有效的突变IDH2蛋白抑制剂。它们特异性地抑制线粒体中的IDH2，其抑制2-羟基戊二酸(2HG)的形成，导致在表达IDH2的肿瘤细胞中既诱导细胞分化又抑制细胞增殖。因此，本专利技术的化合物是用于治疗患有具有IDH2突变的癌症的患者的高度靶向的药剂。一方面，本专利技术通常涉及具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。另一方面，本专利技术通常涉及具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。在另一方面，本专利技术通常涉及药物组合物，其包含具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，以及包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在另一方面，本专利技术通常涉及药物组合物，其包含具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻哺乳动物(包括人)中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，以及包含药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。在另一方面，本专利技术通常涉及包括本文公开的药物组合物的单位药剂(unitdosage)。单位药剂适合于向患有一种或多种血液恶性肿瘤(包括晚期血液恶性肿瘤)或其相关疾病或病症的受试者给药。在另一方面，本专利技术通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包含具有下式的化合物的药物组合物：其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症。在另一方面，本专利技术通常涉及治疗、减轻或预防疾病或病症的方法。该方法包括：向有需要的受试者给药包含具有下式的化合物的药物组合物：其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症。附图说明图1示出关于恩希德尼(enasidenib)和D8-恩希德尼的药代动力学的示例性猴静脉内研究。图2示出提出的恩希德尼和D8-恩希德尼的代谢途径。图3显示在用NADPH强化的肝微粒体(LC/MSXICm/z490,497,498)的存在下，恩希德尼和D8-恩希德尼(1:1)的氧化的示例性数据。图4显示在用NADPH强化的肝微粒体(LC/MSXICm/z402)的存在下，恩希德尼和D8-恩希德尼的N-脱烷基代谢物的示例性数据。图5示出氧化代谢物(恩希德尼对D8-恩希德尼)的人肝细胞研究的示例性数据。具体实施方式定义除非另有定义，则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006中。如本文所用，公开的化合物的“给药”涵盖了使用本文所讨论的任何合适的制剂或给药途径将本文所述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物递送给受试者。如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，包括但不限于疾病治疗，如本文所示。在某些实施方案中，例如，所述量是对可检测的杀死或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的大小或数量；或癌症的水平，阶段，进展或严重性的其它量度的有效的量。治疗有效量可以根据预期的应用或所处置的受试者和疾病状况而变化，例如所需的生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药方式、以及患者的体重和年龄，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语也适用于在靶细胞中诱导特定反应例如减少细胞迁移的剂量。具体剂量将取决于例如所选的具体化合物、受试者的种类及其年龄/现有的健康状况或健康状况的风险、所遵循的给药方案、疾病的严重性、是否与其它药剂组合给药、给药的时间、给药的组织和携带其的物理递送系本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有以下结构式：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.21 US 62/244,2671.一种化合物，其具有以下结构式：其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1’中的至少一个为D。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2和R2’中的至少一个为D。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中所述化合物选自表1。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：7.根据权利要求1或6所述的化合物，其中所述化合物选自表2。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R1’、R2和R2’各自为D，具有以下结构式：9.根据权利要求1或8所述的化合物，其中所述化合物选自表3。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R1’、R2和R2’各自为H，具有以下结构式：11.根据权利要求1或10所述的化合物，其中所述化合物选自表4。12.一种化合物，其具有以下结构式：其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’各自为D，R2和R2’中的一个为D，另一个为H，具有以下结构式：15.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：16.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：17.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’中的一个为D，另一个为H，具有以下结构式：18.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’中的一个为H，另一个为D，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：19.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’中的一个为H，另一个为D，且R2和R2’中的一个为D另一个为H，具有以下结构式：20.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R1’中的一个为H，另一个为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：21.一种药物组合物，其包括具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2、R2’、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1和R1’中的至少一个为D。23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中R2和R2’中的至少一个为D。24.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：25.根据权利要求21或24所述的药物组合物，其中所述化合物选自表1。26.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为H，且R2和R2’各自为D，具有以下结构式：27.根据权利要求21或26所述的药物组合物，其中所述化合物选自表2。28.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R1’、R2和R2’各自为D，具有以下结构式：29.根据权利要求21或28所述的药物组合物，其中所述化合物选自表3。30.根据权利要求21所述的药物组合物，其中R1、R1’、R2和R2’各自为H，具有以下结构式：31.根据权利要求21或30所述的药物组合物，其中所述化合物选自表4。32.一种药物组合物，其包括具有以下结构式的化合物：其中R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自H和D；条件是R1、R1’、R2和R2’中的至少一个为D，或其药学上可接受的形式，其有效治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物中的一种或多种血液恶性肿瘤或其相关疾病或病症，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为D，且R2和R2’各自为H，具有以下结构式：34.根据权利要求32所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为D，R2和R2’中的一个为D另一个为H，具有以下结构式：35.根据权利要求32所述的药物组合物，其中R1和R1’各自为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄超然，程昌富，
申请(专利权)人：纽弗姆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US