用于治疗血液恶性肿瘤的组合物和方法技术

一种选自由CTLA4-FasL和CD40-FasL蛋白组成的组中的嵌合蛋白用于治疗如在此所述的淋巴瘤和/或多发性骨髓瘤和/或白血病的用途、以及其药用组合物和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及，并且具体地但非排他性地，涉及融合蛋白及其组合物和使用方法。专利技术背景免疫系统存在两个主要的分支，它们由称为B淋巴细胞和T淋巴细胞(B细胞和T细胞)的不同类型的细胞支持。当B细胞遇见抗原时，它们产生抗体，并且在大多数情况下，这些抗体是保护性的。然而，在自身免疫性疾病中，这些抗体中的一些与个体的组织进行反应。当它们在组织中沉积时，它们引起炎症反应和组织损伤。类似于B细胞，T细胞在遇见抗原时也被活化。随 着T细胞发展，它们经历一个称为“胸腺教育”的过程。在胸腺驯育过程中，多于95%的T细胞死亡。已经具有可以识别并且与个体本身的组织(自体抗原)进行反应的T细胞受体的T细胞被确切地消除。然而，一些自身反应性T细胞逃脱了该消除过程，并且可以启动导致自身免疫性疾病的免疫应答。T细胞活性的调节仍然是在具有免疫病理学T细胞的疾病中的一个重要的治疗目标。T细胞受体(TCR)刺激之后的T淋巴细胞的命运由共刺激性和抑制性受体输入的整合来引导。抗原递呈细胞(APC)上的共刺激性配体触发了 T细胞上的同源受体分子，结果增强了 T细胞增殖、细胞因子分泌以及分化。相比之下，抑制性配体分子至T淋巴细胞上的同源反受体的结合通过诱导T细胞无应答性或程序性细胞死亡(PCD)(又叫做凋亡)而减少了效应子功能。在共刺激因子阻断的存在下展示出增加的抑制剂活性的实验提示了共刺激性和抑制性受体通路相互作用。细胞毒性T淋巴细胞相关性蛋白4 (CTLA-4 (⑶152))是在活化的T淋巴细胞的表面上表达的一种抑制性受体分子。在与驻留在APC上的B7-1 (⑶80)和/或B7-2 (⑶86)配体接合之后，CTLA-4反受体经由缔合的SHP-2磷酸酶而抑制T细胞活化。在活化的T细胞上，CTLA-4作为二硫键连接的同型二聚体糖蛋白复合物存在。一种重组的、可溶的CTLA-4:免疫球蛋白G (CTLA-4:1g)嵌合蛋白通过竞争性地阻断⑶80/⑶86分子结合至T细胞表面上的活化CD28受体而展示出抑制功能。CTLA-4:1g还在具有移植排斥和自身免疫性疾病的动物模型中，通过阻断经由CD28的T细胞共刺激而展现出免疫抑制活性。此外，使用CTLA-4:1g的APC处理拮抗了经由⑶28的细胞内T细胞存活信号传导，这可以增加对Fas依赖性PCD的易感性。在美国专利号5，885，776 ;5，885，579 ;5，851，795 ；以及5，968，510中讨论了 CTLA-4以及CTLA-4:1g融合蛋白的作用。凋亡(或P⑶)是细胞死亡的一种独特形式，它对细胞内稳态的调控是至关重要的。在免疫系统中，Fas (⑶95)受体及其配体FasL (⑶95L)，参与了涉及诱导凋亡(包括免疫细胞介导的细胞毒性)、以及调控细胞免疫应答的多个过程。FasL是肿瘤坏死因子超家族中的一个成员，并且是由免疫细胞的一个受限子集来表达，该子集包括单核细胞、NK细胞、以及活化的B和T细胞。在细胞表面上，FasL被定向作为三聚体复合物内的II型膜蛋白。膜相关性FasL的金属蛋白酶的切割使可溶的FasL (sFasL)三聚体从该膜中释放。该FasL分子触发Fas依赖性P⑶。分子或分子复合物的化合价可以通过与细胞表面缔合来增加。重组sFasL分子的不同编码序列影响大分子聚集，并且进而又影响sFasL促凋亡功能。具体地说，一种天然加工的sFasL分子形成了三聚体，并且不佳地诱导凋亡。相比之下，一种重组的全长细胞外结构域sFasL多肽形成了更高级的聚集体，并且显示出高效的凋亡活性。另外，由人293细胞中的重组表达所产生的sFasL的复合物需要交联以用于Fas敏感性细胞的溶解。美国专利号5，830，469披露了单克隆抗体和特异性结合人Fas抗原的结合蛋白；这些抗原和抗体中的一些被报道为刺激T细胞增殖、抑制抗FasCH-1I单克隆抗体介导的细胞溶解、以及阻断Fas配体介导的细胞溶解。还披露了 Fas-Fc融合蛋白。美国专利号5，242，687 ;5，601，828 ；以及5，623，056披露了含有一个CD8组分的各种融合蛋白，这些融合蛋白结合至一种细胞但是不掩蔽由该细胞产生的信号。美国专利号5，359，046披露了多种嵌合蛋白，这些嵌合蛋白包含一个能够以非MHC限制性方式结合至配体的细胞外结构域、一个跨膜结构域以及一个能够活化信号传导通路的细胞质结构域。类似的技术披露在美国专利号5，686，281中。专利技术概述
技术介绍
没有传授或建议通过给予对阻断和信号传导均有用的嵌合蛋白来治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤的方法。本专利技术在至少一些实施例中通过提供以下方法克服了
技术介绍
的这些缺点，即:通过给予对阻断和信号传导均有用的嵌合蛋白来治疗淋巴瘤和/或多发性骨髓瘤的方法。在至少一些实施例中，提供的是含有这类嵌合蛋白、被适配成用于治疗淋巴瘤和/或多发性骨髓瘤的药用组合物。“淋巴瘤”意思是淋巴系统中B或T细胞的恶性生长，任选地包括霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)。根据至少一些实施例，该非霍奇金淋巴瘤选自下组，该组由以下各项组成:侵袭性NHL、转化型NHL、惰性NHL、复发性NHL、难治性NHL、低级非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性成淋巴细胞性淋巴瘤、以及皮肤T细胞癌，包括蕈样真菌病/Sezry综合征。“惰性”非霍奇金 淋巴瘤是包括淋巴瘤的缓慢生长形式的一个分类。它们包括工作分类(Working Formulation)中的所谓的低级和一些类别的中级NHL。惰性NHL有时不应答于常规的癌症疗法，如化学疗法和放射疗法。惰性NHL和其他恶化前形式的NHL也可以发展成NHL。对于该疾病的恶化前或良性形式，可任选地可以应用这些组合物及其方法用于预防(除治疗之外或代替治疗)，例如可任选地以停止该疾病进展成恶性形式的NHL。“转化型”非霍奇金淋巴瘤是有时用来描述获得侵袭性的方面并且变得对标准化学疗法更具应答性的惰性NHL的一个分类。“多发性骨髓瘤”是指特征在于终末分化的B细胞(浆细胞)在骨髓中累积的任何类型的B细胞恶性肿瘤。根据至少一些实施例，多发性骨髓瘤选自下组，该组由以下各项组成:产生K型轻链和/或λ型轻链的多发性骨髓瘤癌症；和/或侵袭性多发性骨髓瘤，包括原发性浆细胞白血病(PCL);和/或可任选地包括良性浆细胞病症，如MGUS (意义不明的单克隆丙种球蛋白病)和/或可发展成多发性骨髓瘤的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WaldenstrGm’smacroglobulinemia)(丽，又称为淋巴浆细胞性淋巴瘤);和/或焖燃型多发性骨髓瘤(SMM)、和/或惰性多发性骨髓瘤、也可发展成多发性骨髓瘤的多发性骨髓瘤的恶化前形式；和/或原发性淀粉样变性。对于该疾病的恶化前或良性形式，可任选地可以应用这些组合物及其方法用于预防(除治疗之外或代替治疗)，例如可任选地以停止该疾病进展成恶性形式的多发性骨髓瘤。根据本专利技术的至少一些实施例，提供的是一种治疗选自下组的白血病的方法，该组由以下各项组成:急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·德兰尼茨基埃尔哈勒，
申请(专利权)人：卡尔医疗有限公司，哈达斯特医疗研究服务和开发有限公司，
类型：
国别省市：