抗真菌剂制造技术

本发明专利技术提供一种吡咯化合物，该化合物是(a)2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑羟基苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前体或化合物(b)的前体，或(a)、(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。还提供包括所述化合物和已知抗真菌剂的组合和组合物。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的化合物在治疗和预防真菌疾病中的治疗用途。它涉及2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或2‑(1,5‑二甲基‑3‑苯基‑1H‑吡咯‑2‑基)‑N‑(4‑(4‑(5‑氟嘧啶‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑羟基苯基)‑2‑氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐作为农业抗真菌剂的用途。

Antifungal agent

The invention provides a pyrrole compounds, the compounds are (a) 2 (1,5 phenyl two methyl 3 1H 2 pyrrole based N (4) (4 (5 fluoropyrimidine 2 base 1) piperazine radical) phenyl) 2 oxo acetamide or its deuterated derivatives, or (b) 2 (1,5 phenyl two methyl 3 1H 2 pyrrole based N (4) (4 (5 fluoropyrimidine 2 base 1) piperazine group) 3 hydroxy phenyl 2) oxo acetamide or its deuterated derivatives, or (c) compounds (a) precursors or precursor compounds (b), or (a), (b) (c) or a pharmaceutically acceptable salt or agriculturally acceptable salt. Combinations and compositions comprising said compounds and known antifungal agents are also provided. The invention also relates to the therapeutic use of the compounds of the invention in the treatment and prevention of fungal diseases. It involves 2 (1,5 phenyl two methyl 3 1H 2 pyrrole based N (4) (4 (5 fluoropyrimidine 2 base 1) piperazine based) phenyl) 2 oxo acetamide or the agrochemically acceptable salts 2, or (1,5 two methyl 3 phenyl 1H of based 2, N (4) (4 (5 fluoropyrimidine 2 base) 1 piperazine group) 3 hydroxyphenyl) uses 2 oxygen cyanoacetamides or agriculturally acceptable salts as agricultural fungicides.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗真菌剂
本专利技术涉及吡咯化合物，包含吡咯化合物和另外的抗真菌剂的组合和组合物及其在预防或治疗真菌疾病中的治疗用途。本专利技术还涉及所述化合物、组合以及组合物作为农药抗真菌剂的用途。
技术介绍
侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。过去二十年来，真菌感染病例数量大幅上升。部分原因是由于提高了对真菌感染的认识和改善的诊断。然而，发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素，包括新的和侵略性的免疫抑制疗法，重症监护病人的生存率增加，移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。在某些患者组中，真菌感染发生频率高；肺移植受者具有高达20％的定植率，真菌生物体的感染和同种异体造血干细胞移植受体中的真菌感染高达15％(Ribaudetal.,1999,ClinInfectDis.28:322-30)。近来，越来越多的人意识到真菌致敏、定植率、过敏和局部感染对现有呼吸道疾病恶化的影响。这里真菌涉及哮喘、COPD支气管扩张和囊性纤维化。过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)是由真菌定殖，通常由烟曲霉(Apsergillusfumigatus)引起的下呼吸道病症。ABPA可以看出，哮喘患者的发生率为0.7-3.5％，囊性纤维化率为7-9％。目前有四类抗真菌药物可用于治疗全身性真菌感染。这些是多烯(例如两性霉素B)，唑类(例如酮康唑或伊曲康唑)，棘白菌素(例如卡泊芬净)和氟胞嘧啶。多烯是1950年代首次引入的最古老的抗真菌剂。确切的作用模式仍不清楚，但是多烯仅对其外膜中含有甾醇的生物体有效。已经提出两性霉素B与膜固醇相互作用以产生允许细胞质成分泄漏和随后的细胞死亡的孔。唑类通过细胞色素P450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜甾醇麦角甾醇的消耗和固醇前体的积累，导致具有改变的流动性和结构的质膜。棘皮菌素通过抑制细胞壁合成酶β-葡聚糖合酶来发挥作用。这导致异常的细胞壁形成，渗透敏感性和细胞裂解。氟胞嘧啶是嘧啶类似物干扰细胞嘧啶代谢以及DNA，RNA和蛋白质合成。但是，对氟胞嘧啶的广泛抑制限制了其治疗用途。可以看出，迄今为止，目前可用的抗真菌剂主要仅针对两种细胞靶标：膜固醇(多烯和唑类)和β-葡聚糖合酶(棘白菌素)。已经广泛报道了对唑类和多烯的抗性，仅留下最近引入的棘白菌素来对抗侵袭性真菌感染。随着棘白菌素的使用增加，将不可避免地发生真菌的抗性。需要鉴定新类型的抗真菌剂，以为患者带来积极的治疗结果。吡咯化合物也被鉴定为抗真菌剂。WO2009130481公开了可用于预防或治疗真菌疾病的吡咯化合物。
技术实现思路
本专利技术已经发现吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺是特别有效的抗真菌剂。它表现了在酶抑制和真菌抑制试验中的高效力，并且具有良好的生物利用率和低毒性。试验已经表明，该吡咯化合物抑制的各种各样的真菌的生长，特别是人致病真菌曲霉属。在曲霉属中，与目前已知的其他吡咯化合物相比，这种特定化合物已经表现出对更广泛的物种具有活性。此外，与已知的抗真菌药伏立康唑相比，该化合物已表现出改善的体内功效，特别是对足放线病菌真菌改善的功效。因此化合物-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺可以用于有效地治疗各种真菌感染和疾病。本专利技术还发现吡咯化合物2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺还表现处良好的活性。在邻近于哌嗪基的苯基上添加的羟基有助于溶解度和渗透性。还发现2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺和2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物也具有高活性。因此，本专利技术提供一种化合物，该化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前药，或(a)，(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为药物化合物，其中所述药物化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)(a)或(b)的前药，或(a)，(b)或(c)的药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为农业化合物，其中所述农业化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或(a)或(b)的农业上可接受的盐。在一个实施例中，所述化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐，或其农业上可接受的盐。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含本专利技术的药物化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。还提供一种农业组合物，包含：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其农业上可接受的盐。通常，所述农业组合物还包括一种或多种农业上可接受的载体和/或稀释剂。另一方面，本专利技术提供一种药物组合，包括：(i)本专利技术的药物组合物；和(ii)第二抗真菌剂。另一方面，本专利技术提供如上所定义的本专利技术的药物化合物、组合物，或如上定义的组合在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途。本专利技术还提供如上所定义的本专利技术的药物化合物、组合物，或如上定义的组合在用于预防或治疗真菌疾病中的用途。另一方面，本专利技术还提供一种试剂盒，包括混合或在单独的容器中的本专利技术的药物化合物或第二抗真菌剂。所述试剂盒通常包括用于所述药物化合物和所述第二抗真菌剂的给药的说明。本专利技术还提供控制植物的真菌疾病的方法，该方法包括向植物的所在地施加化合物，该化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，该化合物为：(a)

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.21 GB 1420743.5;2015.04.07 GB 1505891.01.一种化合物，该化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前药或者化合物(b)的前药，或(a)、(b)或(c)的药学上可接受的盐或农业上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：(a)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(b)2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺或其氘代衍生物，或(c)化合物(a)的前药或者化合物(b)的前药，或(a)、(b)或(c)的药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，或2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺，的前药或其药学上可接受的盐，其中该前药是：其中：R是式-O-CO-OR1,-O-CO-R1,-O-CO-NR1R2,-O-CO-(CH2)z-NR1R2,-OR1,-O-(CR1R2)z-O-CO-R3-,-O-P(O)(OR4)(OR5)或-O-(CH2)z-O-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，其中R1,R2和R3独立地为氢，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基，未取代的5至7元杂环基，或被最多三个选自C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的5至7元杂环基；R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基或I族元素；且z为1、2、3或4。6.根据权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R是式-O-CO-OR1,-O-CO-R1,-O-CO-NR1R2,-O-CO-(CH2)z-NR1R2,-OR1,-O-(CR1R2)z-O-CO-R3或-O-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，其中，R1,R2和R3独立地为氢，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烷基或未取代的5至6元杂环基；R4和R5独立地为氢，C1-C4烷基或I族元素；且z为1或2。7.根据权利要求5或6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R是式-O-COR1,-O-CO-NR1R2,-O-CO-(CH2)z-NR1R2,-OR1,-O-(CR1R2)z-O-CO-R3或-O-P(O)(OR4)(OR5)所示的基团，其中，R1,R2和R3独立地为氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基或未取代的吡咯烷基，哌嗪基，四氢吡喃基或哌啶基；R4和R5独立地为氢，甲基，乙基或者Na；且z为1。8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为氘代衍生物(i)或(ii)，或其药学上可接受的盐，其中：氘代衍生物(i)为2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物，其中：(a)哌嗪环上的所有的氢原子都被氘取代或(b)与哌嗪环相邻的苯环上的所有的氢原子都被氘取代或(c)嘧啶环上的所有的氢原子都被氘取代氘代衍生物(ii)为2-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-N-(4-(4-(5-氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺的氘代衍生物，其中：(a)哌嗪环上的所有的氢原子都被氘取代或(b)与哌嗪环相邻的苯环上的所有的氢原子都被氘取代或(c)嘧啶环上所有的氢原子都被氘取代9.一种药物组合物，其包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷厄姆·爱德华·莫里斯·西布利，德里克·罗，詹森·大卫·奥利弗，迈克尔·伯奇，
申请(专利权)人：F二G有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB