一种氘代的IDO抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种氘代的IDO抑制剂及其制备方法和用途，提供了式Ⅰ所示化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明专利技术制备的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，可以作为IDO抑制剂，可用于IDO相关疾病的治疗，尤其是癌症、病毒性感染、抑郁症、神经退行性疾病、创伤、与年龄相关的白内障、器官移植排斥反应以及自身免疫性疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
吲哚胺2，3-双加氧化酶(indoleamine2，3-dioxygenase，IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关，它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁，也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。IDO已被证实与阿尔茨海默病、白内障、癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂作为重要的药物受到日益广泛的关注。NLG919是一种新型的IDO抑制剂，目前已进入临床试验阶段。但是，其药效和药代动力学性质，仍有很大的改进空间。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种IDO抑制剂及其制备方法和用途。如下所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1-R21分别选自H或D；且，R1-R21中至少一个为D。进一步地，R1和R2同时为H或同时为D。进一步地，R3-R6同时为H或同时为D。进一步地，R8和R9同时为H或同时为D。进一步地，R12-R21同时为H或同时为D。进一步地，R1和R2同时为H或同时为D；且，R3-R6同时为H或同时为D；且，R7为H或D；且，R8和R9同时为H或同时为D；且，R10为H或D；且，R11为H或D；且，R12-R21同时为H或同时为D；且，R1-R21中至少一个为D。进一步地，R1和R2同时为D；且，R3-R21中至少一个为D。进一步地，R1和R2同时为H；且，R3-R6同时为D；且，R7-R21中至少一个为D。进一步地，R1-R6同时为D；且，R7-R21中至少一个为D。进一步地，R1-R6同时为H；且，R7-R11中至少一个为D。进一步地，R1-R7同时为H；且，R8-R11中至少一个为D。进一步地，R7或/和R10为D。进一步地，所述化合物为如下化合物之一：本专利技术还提供了一种制备上述化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的方法，包括以下步骤：以式Ⅱ所示的化合物为原料，经羰基还原得到式Ⅰ所示化合物。进一步地，所述制备方法为，将式Ⅱ所示的化合物溶于溶剂中，加入羰基还原试剂进行还原反应，分离纯化得到式Ⅰ所示化合物。进一步地，所述溶剂选自甲醇。进一步地，所述羰基还原试剂选自NaBH4或NaBD4。进一步地，所述还原反应的温度为0℃。本专利技术还提供了所述化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗与IDO相关疾病药物中的用途。进一步地，所述化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物是IDO抑制剂。进一步地，所述IDO相关疾病包括癌症、病毒性感染、抑郁症、神经退行性疾病、创伤、与年龄相关的白内障、器官移植排斥反应、自身免疫性疾病。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以所述化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受辅料或/和辅助性成分制备而成的制剂。术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。术语“盐”和“可药用的盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀 而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本专利技术中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。试验结果显示，本专利技术的化合物对IDO具有显著的抑制作用，效果与NLG919相当甚至更优。进一步的药代动力学试验还显示，与NLG919相比，本专利技术化合物在药效相当甚至更高的情况下，还具有更好的药代动力学性质，具有广阔的市场前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式下述实施例中所用试剂的来源如下：成都金山化学试剂有限公司：环己基甲酸，二氯亚砜，二氯甲烷，二甲羟胺盐酸盐，三乙胺，甲基溴化镁，氯化铵，咪唑，乙酸钠，乙酸，溴素，硫酸钠，三苯基氯甲烷，四氢呋喃，2-甲酰基苯硼酸，四三苯基磷钯，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺，乙醇钠，甲醇，硼氢化钠。成都市科龙化工试剂厂：重水，钯炭，氘代甲醇，硼氘化钠，碳酸钾。成都睿智化学研究有限公司：2-氘代甲酰基苯硼酸，3，4，5，6-四氘代-2-甲酰基氘代苯硼酸，2-氘代甲酰基-氘代苯硼酸。实施例1 1-环己基-2-(5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-)乙醇(化合物10)的合成(1)乙酰基环己烷(中间体3)的合成向100ml的单口瓶中加入环己甲酸(5g,39mmol)以及二氯甲烷(20ml)，室温下搅拌下缓慢地滴入二氯亚砜(5.67ml,78mmol)，反应5h，浓缩溶剂。将二甲羟胺盐酸盐(4.5g,47mmol)二氯甲烷(10ml)以及三乙胺(13ml,96mmol)的混合液缓慢地滴入其中，室温下搅拌3h，滤去固体，向液体中滴入1N盐酸除去过量的三乙胺，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到粗品2(5.3g)。向三口瓶中加入粗品化合物2(5g，29mmol)，四氢呋喃(15ml)，温度控制在0℃，在氮气保护下加入，缓慢加入甲基溴化镁(10ml，29mmol)，在0℃下搅拌2h，加入氯化铵淬灭甲基溴化镁，加入二氯甲烷萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，旋干二氯甲烷得到化合物3(4.2g，收率85％)。(2)2，4，5-三溴咪唑(中间体5)的合成向三口瓶中加入咪唑(29.24g，0.43mol)，乙酸钠(317.34g，3.87mol)以及乙酸(150ml)，溶于乙酸(100ml)的溴素(65ml，1.28mol)通过恒压分液漏斗在室温下缓慢滴入，控制温度不超过40℃，在室温下搅拌3h，反应液倒入1.5L的水中，析出固体，抽滤，用水洗涤固体，烘干得到化合物5(120g，收率92％)，质谱：305(M+H+)。(3)4-溴咪唑(中间体6)的合成向单口瓶中加入2，4，5-三溴咪唑(49g，161mmol)，亚硫酸钠(101.5g，806mmol)和水(500ml)，在110℃下搅拌6h，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，旋干乙酸乙酯得到化合物6(20.5g，收率89％)，质谱：148(M+H+)。(4)4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑(中间体7)的合成向单口瓶中加入4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1‑R21分别选自H或D；且，R1‑R21中至少一个为D。

【技术特征摘要】
2015.06.18 CN 20151034071411.如下所示的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1-R21分别选自H或D；且，R1-R21中至少一个为D。2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1和R2同时为H或同时为D；且，R3-R6同时为H或同时为D；且，R7为H或D；且，R8和R9同时为H或同时为D；且，R10为H或D；且，R11为H或D；且，R12-R21同时为H；且，R1-R21中至少一个为D。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1和R2同时为D，且R3-R21中至少一个为D；或者，R1-R6同时为H，且R7-R11中至少一个为D；或者，R1和R2同时为H，且R3-R6同时为D，R7-R21中至少一个为D；或者，R1-R7同时为H，且R8-R11中至少一个为D。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其晶型、药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊磊，陈锞，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51