一种FAK抑制剂及其联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的氘代化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。与氘代前的化合物相比，本发明专利技术的氘代化合物显示了更优的药代动力学，更高的最高血药浓度，更高的暴露量和更长的半衰期，具有更加优异的代谢性能。而且，本发明专利技术的氘代化合物能够有效抑制FAK活性，在制备FAK抑制剂和/或治疗癌症的药物中具有非常好的应用前景。同时，本发明专利技术的氘代化合物与抗癌药物(比如PD‑1抑制剂)联合使用能够发挥协同增效的作用，显著提高肿瘤抑制效果，为临床治疗癌症提供了更好的选择。

【技术实现步骤摘要】
一种FAK抑制剂及其联合用药物
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种FAK抑制剂及其联合用药物。
技术介绍
黏着斑激酶(focaladhesionkinase，FAK)是一种细胞内的非受体酪氨酸激酶，在转染的V-Src鸡胚成纤维细胞中被首次发现。FAK在多数组织中都有较高的表达，其蛋白序列在很多物种(鼠、蟾蜍、人等)中具有较高的同源性。FAK在细胞内是多条信号传导通路的交汇处，参与肿瘤形成、增殖、转移和凋亡、心血管疾病等多个生物过程，是目前受到广泛关注的抗肿瘤靶点之一。近年来的研究发现，FAK可经多种因素激活，包括整合素、G蛋白偶联受体等，同时FAK经激酶依赖和非激酶依赖2种途径调控细胞内P53、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，参与肿瘤细胞的生存、增殖、转移等生物过程。最初的尝试是通过下调FAK在肿瘤细胞中的表达以达到抑制肿瘤的目的。通过转染羧基端失活的FAK(FAK-CD)沉默FAK，减少细胞黏着和增殖，在活体实验中实现了抑制乳腺癌细胞生长的作用。通过转染含有FAK-silencedRNA(FAK-siRNA)的质粒，在活体内抑制了癌症。同时抑制FAK和FAK下游信号分子(如SRC)的表达，能够使得抗肿瘤效应增强。考虑到FAK在肿瘤细胞中的重要功能、基因转染的可靠性和病毒载体的安全性，基于FAK信号通路的小分子抑制剂开始出现，并且近年来取得较好的成果。目前有多种FAK抑制剂作为抗肿瘤药物，处于临床前研究或临床试验阶段。有文献报道(抗肿瘤新靶点黏着斑激酶FAK及其抑制剂研究进展，陈瑛等)，TAE226又称NVP-226可以通过阻滞FAK与ATP的连接位点以及FAK的Y397和Y861磷酸化位点，起到抑制FAK活性的作用。然而，本领域仍需要开发具有更佳的抑制活性或更好药效学性能的FAK抑制剂。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘，氘(D)是氢的一种稳定同位素，由于氘在药物中的形态和体积与氢基本相同，将药物分子中部分氢原子替代为氘，药物分子活性基本保持不变。此外，由于氘原子质量是氢的两倍，碳氘键(C-D)比碳氢键(C-H)的振动零点能要低，碳氘键更稳定，将药物分子中部分氢原子替代为氘，会延缓药物的分解过程，使氘代药物在体内作用时间更长，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以此提高药代动力学、降低药物代谢毒性。鉴于FAK抑制剂在肿瘤治疗领域的重要用途和其局限性，将其与氘代药物技术结合，发现新的分子实体，降低其对肝肾功能的影响、提升药物安全性和有效性是促进这一种类药物进一步发展的研究趋势，具有巨大的应用价值。药物联合使用是有效提高药物疗效的方式，未见将氘代FAK抑制剂与其他的抗癌药物或者抗癌方法联合使用的报道。
技术实现思路
：为了解决上述问题，本专利技术提供了一种氘代化合物及其作为FAK抑制剂的用途，还提供了前述氘代化合物与其他抗癌药物联合使用的方案。本专利技术提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：其中，S环选自芳环或五元杂环；A、B，X、Y，Z分别独立地选自碳或氮；E为无或亚甲基；和/或，R6选自氢或无；R7选自氢，氮或无；R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；和/或，R9选自-NMeSO2Me、-CONHOMe、-CONHMe、酰胺、氢或无；R10选自氢或无；R11选自-NHSO2Me、卤素、取代的哌嗪或氢，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；R12选自-SO2Me或氢；R13选自-CONHMe、-CONHOMe、N-烷基磺酰胺、氢或无，或者，R11和R13连接成环；式(I)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。优选地，所述化合物具有式(I-A)所示结构：其中，A、B，X，Y，Z分别独立地选自碳或氮；E为无或亚甲基；R1、R5选自氢或甲氧基；R2、R4选自氢或甲氧基，R3选自氢、-CONHMe、烷氧基酰胺、吗啉、甲氧基、乙基胺或磺酰胺，或者，R2和R3连接成环，或者，R3和R4连接成环；和/或，R6选自氢或无；R7选自氢，氮或无，R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；和/或，R9选自-NMeSO2Me、-CONHOMe、-CONHMe、酰胺、氢或无；R10选自氢或无；R11选自-NHSO2Me、卤素、取代的哌嗪或氢，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；R12选自-SO2Me或氢；R13选自-CONHMe、N-烷基磺酰胺、氢或无，或者，R11和R13连接成环，或者，R13和R3和R4连接成环；式(I-A)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。优选地，所述化合物具有式(I-B)所示结构：其中，A、X、Y选自碳或氮；E为无；R14，R15，R16独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，甲基、乙基或异丙基；和/或，R6为氢；R7为氢；R8为卤素；R9、R13选自-CONHOMe、-CONHMe或氢；R10、R12为氢；R11选自卤素、氢或取代的哌嗪，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；式(I-B)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。优选地，所述化合物具有式(I-C)所示结构：其中，A、X、Y选自碳或氮；E选自亚甲基或无；R9、R13选自氢、-NMeSO2Me、-CONHOMe或-CONHMe；R10、R12为氢；R11选自氢、取代的哌嗪或卤素，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；和/或，R6选自氢；R7选自氢，R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；和/或，R1、R4、R5选自氢或甲氧基；R2选自氢或甲氧基，R3选自氢、-CONHMe、烷氧基酰胺、吗啉、甲氧基、乙基胺或磺酰胺，或者，R2和R3连接成环；式(I-C)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。优选地，所述化合物具有式(I-D)所示结构：其中，R9、R13选自-CONHOMe、-CONHMe或氢；R10、R12为氢；R11选自卤素、氢或取代的哌嗪，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；A、X、Y选自碳或氮；E为无；和/或，R6选自氢；R7选自氢；R8为卤素和/或，R14选自甲基、乙基或异丙基；R15选自甲基或氢；R16为氢；式(I-D)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。优选地，所述化合物具有式(I-E)所示结构：其中，B、Z选自碳或氮；E为亚甲基；Y为氮；X、A为碳；和/或，R6为无；R7为氢；R8为卤代烷基；和/或，R1、R2为氢；R3为-CONHMe，R4为氢，或者，R3与R4连接成环；式(I-E)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
20181227 CN 20181161499021.式(I)所示的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：



其中，S环选自芳环或五元杂环；A、B，X、Y，Z分别独立地选自碳或氮；E为无或亚甲基；
和/或，R6选自氢或无；R7选自氢，氮或无；R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；
和/或，R9选自-NMeSO2Me、-CONHOMe、-CONHMe、酰胺、氢或无；R10选自氢或无；R11选自-NHSO2Me、卤素、取代的哌嗪或氢，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；R12选自-SO2Me或氢；R13选自-CONHMe、-CONHOMe、N-烷基磺酰胺、氢或无，或者，R11和R13连接成环；
式(I)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-A)所示结构：



其中，A、B，X，Y，Z分别独立地选自碳或氮；E为无或亚甲基；
R1、R5选自氢或甲氧基；R2、R4选自氢或甲氧基，R3选自氢、-CONHMe、烷氧基酰胺、吗啉、甲氧基、乙基胺或磺酰胺，或者，R2和R3连接成环，或者，R3和R4连接成环；
和/或，R6选自氢或无；R7选自氢，氮或无，R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；
和/或，R9选自-NMeSO2Me、-CONHOMe、-CONHMe、酰胺、氢或无；R10选自氢或无；R11选自-NHSO2Me、卤素、取代的哌嗪或氢，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；R12选自-SO2Me或氢；R13选自-CONHMe、N-烷基磺酰胺、氢或无，或者，R11和R13连接成环，或者，R13和R3和R4连接成环；
式(I-A)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


3.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-B)所示结构：



其中，A、X、Y选自碳或氮；E为无；
R14，R15，R16独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，甲基、乙基或异丙基；
和/或，R6为氢；R7为氢；R8为卤素；
R9、R13选自-CONHOMe、-CONHMe或氢；R10、R12为氢；
R11选自卤素、氢或取代的哌嗪，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；
式(I-B)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


4.根据权利要求2所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-C)所示结构：



其中，A、X、Y选自碳或氮；E选自亚甲基或无；
R9、R13选自氢、-NMeSO2Me、-CONHOMe或-CONHMe；R10、R12为氢；R11选自氢、取代的哌嗪或卤素，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；
和/或，R6选自氢；R7选自氢，R8选自卤代烷基或卤素，或者，R7和R8连接成环；
和/或，R1、R4、R5选自氢或甲氧基；R2选自氢或甲氧基，R3选自氢、-CONHMe、烷氧基酰胺、吗啉、甲氧基、乙基胺或磺酰胺，或者，R2和R3连接成环；
式(I-C)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


5.根据权利要求3所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-D)所示结构：



其中，R9、R13选自-CONHOMe、-CONHMe或氢；R10、R12为氢；R11选自卤素、氢或取代的哌嗪，所述哌嗪上的取代基为乙醇基；
A、X、Y选自碳或氮；E为无；
和/或，R6选自氢；R7选自氢；R8为卤素
和/或，R14选自甲基、乙基或异丙基；R15选自甲基或氢；R16为氢；
式(I-D)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


6.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-E)所示结构：



其中，B、Z选自碳或氮；E为亚甲基；Y为氮；X、A为碳；
和/或，R6为无；R7为氢；R8为卤代烷基；
和/或，R1、R2为氢；R3为-CONHMe，R4为氢，或者，R3与R4连接成环；
式(I-E)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


7.根据权利要求6所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-F)所示结构：



其中，式(I-F)所示Dx表示括号内的化合物至少1个碳原子上的氢被氘取代，x为大于或等于1的整数。


8.根据权利要求7所述的化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(I-G)所示结构：



其中，R1、R5、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24中的一个或多个被氘取代。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，李宇，温坤，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51