氘代MGL-3196化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其中，R

Deuterium mgl-3196 compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
氘代MGL-3196化合物及其用途
本专利技术涉及氘代MGL-3196化合物及其用途。
技术介绍
MGL-3196是高度选择性的甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂，EC50值为0.21μM，其结构式为目前正在进行后期临床试验，显示了对血脂异常,高胆固醇血症,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疗效。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期可能会延长。但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(ScottL.Harbeson,RogerD.Tung.DeuteriuminDrugDiscoveryandDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。本专利技术期望通过对MGL-3196化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类药代动力学性质良好、毒副作用小以及代谢稳定性好的氘代MGL-3196药物。本专利技术首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：其中，R1-R10分别独立地选自H、D，且不全为H。进一步地，所述化合物具有式(II)所示结构：其中，R7-R10分别独立地选自H、D。进一步地，所述化合物具有式(III)所示结构：其中，R1-R6，R8-R10分别独立地选自H、D。进一步地，所述化合物具有式(IV)所示结构：其中，R8-R10分别独立地选自H、D。进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：其中，R4-R10分别独立地选自H、D。进一步地，所述化合物具有式(VI)所示结构：其中，R1-R8分别独立地选自H、D。进一步地，所述化合物选自但不局限于如下化合物之一：本专利技术还提供了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物在制备降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药物中用途。进一步地，所述药物是治疗家族性高胆固醇血症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的药物。本专利技术还提供了上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物在制备THR-β激动剂中的用途。本专利技术还提供了一种降低胆固醇，治疗血脂异常，治疗非酒精性脂肪肝的药物，它是以上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的前药，盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物。本文所述活性成分，是指用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构。所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本专利技术药物组合物配合使用，仍然应属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物相比于未氘代的对照化合物MGL3196，对甲状腺激素受体β(THR-β)有更好的激动活性，具有更长的半衰期，更低的清除率，有更好的代谢稳定性和药代动力学性质，在制备THR-β激动剂，以及治疗血脂异常、高胆固醇血症,、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药物上应用前景优良。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术所用原料、仪器都是已知产品，通过购买市售产品所得。实施例1、合成2-(3,5-二氯-4-((5-(1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-基)-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)苯)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(1)用文献方法(CanadianJournalofChemistry,2014,92,305)制备得到2-三氘代甲基-3，3，3-三氘代丙酸A。量取350mL乙醇置于500mL三颈圆底烧瓶中，室温搅拌。随后向体系中缓慢地分批次加入Na片(9.9g，430.79mmol)，当体系呈现完全澄清时，将体系移置于油浴中继续加热搅拌。待体系内温升至70℃时，向体系中滴加丙二酸二乙酯(30g，187.30mmol)，滴毕，保温搅拌15min。向体系中滴加氘代碘甲烷(57g，393.33mmol)，控制滴加速度，使体系中保持回流状态。加毕，体系继续在90℃的油浴中搅拌反应。4h后，TLC监测原料消耗完全。撤去油浴，待体系冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品，后经柱层析分离得无色透明油状液体二乙基-2,2-二氘代甲基丙二酸酯A-2(23g)。收率：63.2％。MS(ESI)m/e195.3(M+H)+。称取二乙基-2,2-二氘代甲基丙二酸酯A-2(12.0g，6.18mmol)置于250mL三颈圆底烧瓶中，并向其中加入12.5mL乙醇，室温搅拌溶解澄清。随后，向体系中加入12.5mL溶有氢氧化钾(16.8g，30mmol)的水溶液。加毕，将体系移置于85℃的油浴中，继续加热搅拌反应。1h后，停止加热，体系自然冷却至室温并搅拌过夜。翌日，将体系移置于冰水浴中降温冷却搅拌，待体系内温降至0℃时，向体系中滴加HCl(6.0M)溶液调节体系的PH至2左右，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
20180622 CN 20181065126941.式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物：



其中，R1-R10分别独立地选自H、D，且不全为H。


2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(II)所示结构：



其中，R7-R10分别独立地选自H、D。


3.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(III)所示结构：



其中，R1-R6，R8-R10分别独立地选自H、D。


4.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(IV)所示结构：



其中，R8-R10分别独立地选自H、D。


5.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物具有式(V)所示结构：



其中，R4-R10分别独立地选自H、D。...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，李宇，李海波，陈元伟，张承智，李兴海，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51