本发明专利技术涉及3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲及其盐的晶型。更具体而言，本发明专利技术涉及3‑(2,6‑二氯‑3,5‑二甲氧基‑苯基)‑1‑{6‑[4‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基)‑苯基氨基]‑嘧啶‑4‑基}‑1‑甲基‑脲的新的无水和水合晶型，其一磷酸盐和盐酸盐包括其二水合物的无定形和无水多晶型。本发明专利技术还提供了不同晶型的制备方法、包含它们的组合物及其使用它们的治疗方法。
The crystal form of kinase inhibitors and their salts
【技术实现步骤摘要】
激酶抑制剂及其盐的晶型相关申请本申请为2010年12月6日提交的、专利技术名称为“3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型”、申请号为201510484635.8的中国专利技术专利申请的分案申请。2010年12月6日提交的、专利技术名称为“3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型”、申请号为201510484635.8的中国专利技术专利申请为2010年12月6日提交的、专利技术名称为“3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲及其盐的晶型”、申请号为201080055078.3的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及晶型领域。具体而言，本技术涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲、其盐的无水多晶型物、水合多晶型物和无定形形式、其制备方法、包含它们的组合物和使用它们的治疗方法。
技术介绍
3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-脲(描述在USSN11/570983中，2005年6月23日提交，全文引入作为参考)具有式I的结构：式I的化合物是蛋白激酶抑制剂并且用于治疗蛋白激酶介导的增殖性疾病。特别地，式I的化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret激酶。因此，其用于治疗癌症，包括AML、黑素细胞瘤形成、乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。众所周知特定药物的活性药物成分(API)的晶型通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、贮存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶出速率和体内生物利用度的重要决定因素。晶型在同一物质组成以不同晶格排列结晶的情况中出现，从而产生对特定晶型而言不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂合物。在决定优选的晶型时，比较大量的晶型特性并且基于许多物理特性的变量选择优选的晶型。完全可能的情况是，一种晶型在一些情况中可能是优选的，其中认为一些方面例如易于制备、稳定性等是关键。在其他情况中，可以因更大的溶出速率和/或优良的生物利用度而优选不同的晶型。尚不能够预测特定化合物或化合物的盐是否可以形成多晶型物、任意这种化合物是否适合于治疗组合物中的商业化应用或多晶型物是否会展示这种期望的特性。
技术实现思路
本文提供了式I化合物的晶型和无定形形式、包括该晶型和无定形形式的组合物和该晶型和无定形形式和组合物的制备方法。本技术还提供了使用式I化合物的晶型或无定形形式及其组合物治疗不同疾病的方法，包括、但不限于可以通过抑制激酶活性预防、抑制或改善的那些疾病，所述的激酶选自FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、KDR、HER1、HER2、Bcr-Abl、Tie2和Ret激酶。附图说明图1A-E：式I的化合物的游离碱(图1A)及其磷酸盐的XRPD：晶型A(图1B)；和晶型B(图1C)、游离碱一水合物(图1D)和盐酸盐二水合物(图1E)。图2A和2B：作为无水游离碱(图2A)和作为磷酸盐(晶型A,图2B)的式I化合物的DSC热分析图。图3A–3C：作为无水游离碱(图3A)、磷酸盐(晶型A,图3B)和盐酸盐(二水合物,图3C)的式I的化合物的TGA热分析图。图4A-4C：在25℃通过DVS采集的作为无水游离碱(图4A)、作为磷酸盐(晶型A,图4B)和作为一水合游离碱(图4C)的式I的化合物的吸附-解吸等温线。图5A和5B：作为结晶游离碱(图5A)和磷酸盐(晶型A,图5B)的式I的化合物的SEM显微照片。图6：式I的化合物的磷酸盐(晶型A)的FT-IR-光谱。图7：游离碱一水合物的DSC和TGA热分析图。图8A和8B：作为无水游离碱(图8A)和游离碱一水合物(图8B)的式I的化合物的拉曼光谱。图9：式I的化合物的游离碱一水合物的单位晶格的单晶X-射线结构。具体实施方式在一个方面中，本技术提供了式I的化合物(游离碱)的无水和水合晶型：及其磷酸盐。在一个实施方案中，本技术提供了游离碱的无水晶型，其具有包含在以2θ计的约12°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个在以2θ计的选自在约10.5°、约15.2°、约19.5°和约21.0°处的特征峰。因此，游离碱的无水晶型的X-射线粉末衍射图案可以包含1、2、3、4或5个特征峰，以2θ计，其选自在约10.5°、约12.0°、约15.2°、约19.5°和约21.0°的峰。X-射线粉末衍射图案还可以包括1、2或3个另外的特征峰，以2θ计，其选自在约11.9°、约21.3°和约22.6°的峰。在另一个实施方案中，游离碱的无水晶型具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图案。本文所用的术语"约"和“基本上”表示就2θ值而言，这种各峰的值可以改变±0.4°。在一些实施方案中，各峰的2θ值可以改变±0.2°。可以以热方式表征游离碱的无水晶型。在一个实施方案中，游离碱的无水晶型具有在约217℃显示开始吸热的示差扫描量热法(DSC)的热分析图。在另一个实施方案中，游离碱的无水晶型具有基本上如图2A中所示的示差扫描量热法的热分析图。本文所用的术语“约”和“基本上”就特征而言表示例如吸热、放热、基线位移等，其值可以改变±2℃。就DSC而言，所观察到的温度变化取决于温度改变速率和样品制备技术和所用的特定仪器。因此，本文报道的涉及DSC热分析图的值可以改变±4℃。游离碱的无水晶型还可以通过拉曼光谱表征。在一个实施方案中，游离碱的无水晶型在约2950、约1619、约1539、约1297、约1233、约1191和约998cm-1处显示特征拉曼峰。在一些实施方案中，游离碱的无水晶型在约3067、约2927、约2828、约1690、约1585、约1458、约1385、约1358、约1098、约1062、约819、约778、约695、约668、约637、约498、约468和约420cm-1处显示一个或多个另外的特征拉曼峰。在另一个实施方案中，游离碱的无水晶型具有基本上如图8A中所示的拉曼光谱。本文所用的术语“约”和“基本上”就波数值而言表示这种各个峰的值可以在±2cm-1附近改变。在一个方面中，本技术提供了游离碱的结晶一水合物，其具有包含以2θ计在约20.3°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。在另一个实施方案中，该X-射线粉末衍射图案还包含以2θ计在约21.2°和19°处的一个或多个特征峰。在另一个本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物的无水晶型：/n
【技术特征摘要】
20091207 US 61/267,1551.式I化合物的无水晶型：
其中所述的无水晶型具有包含以2θ计在约12°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。
2.权利要求1的无水晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约10.5°、约15.2°、约19.5°和约21.0°处的峰。
3.权利要求1的无水晶型，其具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图案。
4.权利要求1的无水晶型，其具有显示在约217℃开始吸热的示差扫描量热法的热分析图。
5.权利要求1的无水晶型，其具有基本上如图2A中所示的示差扫描量热法的热分析图。
6.式I化合物的一水合晶型：
其中所述的一水合晶型具有包含以2θ计在约20.3°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。
7.权利要求6的一水合晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约21.3°和约18.8°处的峰。
8.权利要求7的一水合晶型，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约4.7°、约9.4°和约11.0°处的峰。
9.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有基本上如图1D中所示的X-射线粉末衍射图案。
10.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有显示在约211℃开始吸热的示差扫描量热法的热分析图。
11.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其具有基本上如图7中所示的示差扫描量热法的热分析图。
12.权利要求6-8的任意一项的一水合晶型，其在约2957、约2831、约1618、约1511、约1465、约1361、约1229、约1186和约994cm-1处显示特征拉曼峰。
13.式I化合物的一磷酸盐：
14.权利要求13的一磷酸盐，其为无水结晶一磷酸盐。
15.权利要求14的具有晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中晶型A具有包含以2θ计在约15°处的特征峰的X-射线粉末衍射图案。
16.权利要求15的具有晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案还包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约13.7°、约16.8°、约21.3°和约22.4°处的峰。
17.权利要求16的晶型A的无水结晶一磷酸盐，其中X-射线粉末衍射图案害包含一个或多个特征峰，以2θ计，其选自在约9.2°、约9.6°、约18.7°、约20.0°、约22.9°和约27.2°处的峰。
18.式I化合物一磷酸盐的无水晶型(晶型A)：
其中所述的无水晶型A具有包含至少3个特征峰的X-射线粉末衍射图案，以2θ计，所述的峰选自在约13.7°、约15°、约16.8°、约21.3°和约22.4°处的峰。
19.权利要求15-18的任意一项的无水晶型，其具有基本上如图1B中所示的X-射线粉末衍射图案。...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·贝格豪森，P·K·卡帕，J·麦肯纳，J·斯莱德，R·吴，Z·杜，F·施托瓦塞尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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