硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种可调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本发明专利技术涉及一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及调节蛋白激酶活性、且用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物。具体而言，本专利技术涉及一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，属于调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于治疗或预防与ALK相关的疾病的制药用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)等等。针对ALK融合基因的第一代药物克唑替尼(Crizotinib)及第二代药物色瑞替尼(Ceritinib)已分别于2011年和2014年上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运；此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等问题，也限制了该类药物的应用。有鉴于此，继续研制具有良好ALK抑制活性及安全性的新化合物并将其开发上市以应对上述问题具有重要的社会效益和价值。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种结构新颖的硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7选自羟基或C1-6烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11、-CONR11R12中的一种或几种；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；且n选自1～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。优选的，结构通式Ⅰ中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7选自羟基或C1-6烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、苯基或杂环基；R10选自氢、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11或-CONR11R12；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；且n选自1～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，还包括为具有如下结构通式Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7、R14各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基或R7、R14形成的环烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11、-CONR11R12中的一种或几种；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；n选自0～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。优选的，结构通式Ⅱ中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7、R14各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基或R7、R14形成的环烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、苯基或杂环基；R10选自氢、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11或-CONR11R12；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；n选自0～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。优选的，芳基为苯基、萘基或蒽基；所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡喃基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。优选的，卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，选自编号为REX-C1～REX-C23的如下特征化合物：REX-C1：7-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基)胺)4-嘧啶基)胺)苯并[c][1,2]氧代1(3H)硼酸；REX-C2：4-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基)胺)4-嘧啶基)胺)苯并[c][1,2]氧代1(3H)硼酸；REX-C3：7-((5-三氟甲氧基-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基)胺)4-嘧啶基)胺)苯并[c][1,2]氧代1(3H)硼酸；REX-C4：7-((5-氯-2-((2-三氟甲氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基)胺)4-嘧啶基)胺)苯并[c][1,2]氧代1(3H)硼酸；RE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自Q为‑O‑、‑S‑或‑NR13‑；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基或氨基；R7选自羟基或C1‑6烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、氰基、芳基、杂环基、‑(CH2)wOR11、‑(CH2)wNR11R12、‑CO2R11、‑CONR11R12中的一种或几种；R11、R12各自独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、芳基或杂环基；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3‑12元杂环；且n选自1～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。

【技术特征摘要】
1.一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7选自羟基或C1-6烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11、-CONR11R12中的一种或几种；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；且n选自1～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。2.根据权利要求1所述的硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：所述的结构通式Ⅰ中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7选自羟基或C1-6烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、苯基或杂环基；R10选自氢、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11或-CONR11R12；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；且n选自1～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。3.一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，为具有如下结构通式Ⅱ的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基或氨基；R7、R14各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基或R7、R14形成的环烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、芳基、杂环基中的一种或几种；R10选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、芳基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11、-CONR11R12中的一种或几种；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂环基；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-12元杂环；n选自0～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。4.根据权利要求3所述的硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：所述的结构通式Ⅱ中，R1选自Q为-O-、-S-或-NR13-；R2、R3、R4、R5、R6各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基或氨基；R7、R14各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基或R7、R14形成的环烷氧基；R0、R8、R9、R13各自独立地选自氢、C1-6烷基、酰基、酰胺基、磺基、磺胺基、羟基、苯基或杂环基；R10选自氢、C1-6烷基、氰基、苯基、杂环基、-(CH2)wOR11、-(CH2)wNR11R12、-CO2R11或-CONR11R12；R11、R12各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、苯基或杂环基；所述的杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环；n选自0～3中的任一整数值，L、p选自0～6中的任一整数值，k选自2～6中的任一整数值，m、w各自独立地选自0～3中的任一整数值。5.根据权利要求1～4任一项所述的硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：所述的芳基为苯基、萘基或蒽基；所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡喃基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。6.根据权利要求1～4任一项所述的硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘中的一种或几种。7.一种硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永辉，高羽军，周娟，朱研，刘万登，王栋，沈锡明，吴耀东，李春启，
申请(专利权)人：杭州雷索药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33