五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，属于调节Wnt信号通路活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。本发明专利技术提供的五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，基于靶标的合理药物设计，抗肿瘤活性显著，可用于开发成新一代的Wnt通路抑制剂，具有极大的临床应用价值，市场潜力可观。

【技术实现步骤摘要】
五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂
本专利技术涉及一种五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，属于调节Wnt信号通路活性的化合物，并提供了该类化合物的制备方法，及该类化合物用于在制备拮抗Wnt信号通路的药物中的应用。
技术介绍
Wnt信号通路在多细胞生物体轴分化、组织器官发生、肿瘤形成等生命过程中具有重要作用。Wnt基因编码表达的蛋白是一类分泌型糖蛋白，由19个成员组成，通过与细胞膜上Frizzled(Fzd)家族蛋白及低密度脂蛋白受体相关蛋白(LDLreceptorrelatedprotein，LRP)受体结合，激活典型Wnt/β-catenin通路、平面极通路、Wnt/Ca2+通路等多种细胞内信号途径，调控着包括增殖、分化、死亡、迁移、极化等多种细胞功能(NusseRoel,VarmusHaroldE.(1992).Wntgenes.Cell,69(7),1073-1087.)。经研究报道发现，神经性疾病、炎症纤维化疾病、代谢性疾病以及多种类型癌症的发病机制中都有涉及到典型Wnt/β-catenin信号通路β-catenin-TCF/LCF转录复合物的激活的失调(Kahn,M.(2014).CanwesafelytargettheWntpathway？Naturereviews.Nat.Rev.Drug.Discovery,13(7),513-532.)。在癌症研究领域中，Wnt信号参与肿瘤早期证据来源于小鼠乳腺癌中分离得到因病毒插入而激活的癌基因Int1；近10％的结直肠癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤患者癌症发生与Wnt信号调控元件R-spondin家族和RNF43/ZNRF3的功能突变诱导相关(BMadan,ZKe,NHarmston,etal.(2015).WntaddictionofgeneticallydefinedcancersreversedbyPORCNinhibition.Oncogene,1-11.)。然而，这类患者目前临床上尚无针对性的Wnt信号通路小分子靶向药物治疗，非选择性的细胞毒制剂及其联合治疗方案所带来的胃肠道反应、骨髓造血抑制等方面的不良反应严重影响患者的生存质量。目前，进入临床试验阶段药物候选物还处于安全性和概念性药效验证的临床I/II期阶段，例如，针对Wnt信号通路上游靶点PORCN设计的LGK974(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01351103)，ETC-1922159(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT02521844)；针对Wnt信号通路下游靶点CBP/β-catenin设计的PRI-724(ClinicalTrials.govIdentifier:NCT02413853)。鉴于此，继续研制具有可以调控Wnt信号通路的药物，寻找到一种作用机制明确、药效显著的化合物，具有重要的临床价值和社会意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种结构新颖的五元杂环取代的酰胺类WNT通路抑制剂，通过基团的取代修饰，合成并筛选出一系列具有抗肿瘤活性的化合物。为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中，环A和环B各自独立地选自芳香环、或含1-2个N、O杂原子的芳香杂环；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1为取代或未取代的芳基、杂环基，芳基、杂环基上的取代基团选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、酰基、磺基中的一种或几种；R2、R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氨基、酰基、芳基、杂环基中的一种或几种；R4、R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基中的一种；杂环基为选自N、O、S杂原子的3-12元杂环。优选的，为任一具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中，环B选自芳香环、或含1-2个N、O杂原子的芳香杂环；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1取代或未取代的苯基、杂环基，苯基、杂环基上的取代基团选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、酰基、磺基中的一种或几种；R2、R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、氨基、酰基、苯基、杂环基中的一种或几种；R4、R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基中的一种；杂环基为选自N、O、S杂原子的3-6元杂环。更优选的，结构通式(2)中，选自中的一种；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1为中的一种；R2、R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰胺基、C1-6烷基酰胺基、杂环基中的一种；R4、R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基中的一种；R6选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、酰胺基中的一种；杂环基为选自N、O杂原子的3-6元杂环。优选的，芳基为苯基、萘基或蒽基；所述的杂环基为吗啉基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或噻唑基。优选的，卤素为氟、氯、溴、碘中的一种。一种五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，选自编号为REX-W-1～REX-W-8的如下特征化合物：REX-W-1：N-((5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-2：N-((4-甲基-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-3：N-((2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-4：N-((3-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-恶二唑-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-5：N-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-6：N-((5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-7：N-((4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)噻唑-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺；REX-W-8：N-((3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-氢-吡唑-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-酰胺。前述编号为REX-W-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种五元杂环取代的N‑烷基酰胺类WNT通路抑制剂，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，为具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中，环A和环B各自独立地选自芳香环、或含1-2个N、O杂原子的芳香杂环；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1为取代或未取代的芳基、杂环基，芳基、杂环基上的取代基团选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、酰基、磺基中的一种或几种；R2、R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、氨基、酰基、芳基、杂环基中的一种或几种；R4、R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基中的一种；所述的杂环基为选自N、O、S杂原子的3-12元杂环。2.根据权利要求1所述的五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，其特征在于：为任一具有如下结构通式的化合物及其药学上可接受的盐：其中，环B选自芳香环、或含1-2个N、O杂原子的芳香杂环；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1取代或未取代的苯基、杂环基，苯基、杂环基上的取代基团选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基、酰基、磺基中的一种或几种；R2、R3各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、氨基、酰基、苯基、杂环基中的一种或几种；R4、R5各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基中的一种；所述的杂环基为选自N、O、S杂原子的3-6元杂环。3.根据权利要求2所述的五元杂环取代的N-烷基酰胺类WNT通路抑制剂，其特征在于：所述的结构通式(2)中，选自中的一种；X、Y、Z各自独立地选自CR4、NR5、S原子、O原子中的一种，且S原子和O原子不同时存在；n选自1～2中的任一整数值；R1为中的一种；R2、R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永辉，朱研，王士群，高羽军，沈锡明，吴耀东，李春启，
申请(专利权)人：杭州雷索药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33