含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。专利技术背景最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。Aurora激酶是一种新型的丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶，参与调节有丝分裂中心体和微管的功能，从而影响细胞周期进程。目前已知人类细胞中存在3种结构和功能高度相关的Aurora激酶亚型：AuroraA、B和C。虽然它们的氨基酸序列和三维结构有很大的相似性，但在亚细胞的定位和功能上有很大的区别。AuroraA从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始定位于中心体周围和纺锤体的两端，影响中心体的分离和成熟以及两极纺锤体的形成过程，其过度表达可抑制细胞质的分裂，使细胞不能离开M期，从而导致中心体的扩增。AuroraB被称为“染色体过客蛋白”，定位于核心，在有丝分裂的前期至中期转移到着丝粒，进人有丝分裂后期以后逐渐定位于中心体直到胞质分裂完成。AuroraB具有调节动粒的功能，可调节染色体进行正确的定向排列和分离，并影响纺锤体检测功能和胞质分裂；在有丝分裂过程中，其可与另3种染色体过客蛋白INCENP、Survivin和Borealin形成四元复合物，该复合物的定位调节功能可使其准确定位于细胞内中心体和纺锤体上。目前对AuroraC的研究较少，近年有报告指出AumraC也为染色体过客蛋白，在体外能直接与INCENP和Suvivin结合，在哺乳动物细胞中，Aurora-C-INCENP能使内源性组蛋白H3磷酸化。Aurora激酶在人类肿瘤中往往过表达，在有丝分裂过程中发挥重要的功能，其异常表达能导致细胞转化成潜在的癌症。基于人类癌症的遗传异常越来越普遍，在细胞转化中维持染色体分离的完整性的蛋白质可能也扮演重要角色。AuroraA是一种关键的激酶编码基因，定位在20q13.2，该区在人类恶性肿瘤中普遍存在扩增，如结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌以及食管癌等.AuroraB定位于染色体17q13.1，该区域在人类恶性肿瘤中没有典型扩增。然而，在许多人类癌症中，包括多形性恶性胶质瘤、恶性间皮细胞瘤和血液恶性肿瘤，均发现AuroraB的过表达。人们对AuroraC的致癌作用研究较少，一些研究发现AuroraC在结肠癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达。总之，Aurora激酶A、B、C在许多人类癌症中都过表达，且与染色体的不稳定性、致癌的转变、肿瘤增殖和化学抗性都有关，因此Aurora激酶可能成为抗癌药物发展中有前途的靶点之一。血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)家族包含有3种亚型，即:VEGFR-1(同时也可以写作Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt一4)，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)l和2两个协同受体。其中VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与VEGF-A、VEGF-B和P1GF结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。VEGF刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现.与VEGFR-2相比，VEGFR-l与VEGF的亲和力高10倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对VEGFR-2活性具有负向调节作用。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，能与VEGF-C和VEGF-D结合，调控淋巴内皮细胞的生长。研究表明：当肿瘤直径大于2mm时，需要有新生血管来提供营养物质和排泄代谢废物。VEGF/VEGFR信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号通路抑制血管的新生，以达到控制肿瘤的生长的疗效。与传统的细胞毒性药物相比，以VEGF/VEGFR-2为靶标的抗肿瘤药物有很大的优势.在正常生理条件下，血管新生只在创伤愈合和月经周期等生理活动中起作用，所以使用抗血管生成药物治疗肿瘤，对人体毒性作用小，血管内皮细胞与血液直接接触，使药物更加容易到达作用位点.，因此以VEGF/VEGFR-2也是抗癌药物发展中有前途的靶点之一。血小板衍生生长因子(platelet.derivedgrowthfactor，PDGF)是诱导和促进血管形成作用最强、最专一的血管生长因子之一。PDGF主要通过与PDGF受体(PDGFR)结合，进而激活蛋白激酶信号转导通路而发挥作用。PDGFR由α和β两种亚基构成，共有3种二聚体(PDGFR-αα、αβ、ββ)，其中ββ二聚体受体(PDGFR-β)最为重要，其分子量约为180～190ku，属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinase，RTK)家族。PDGFR在肿瘤形成和发展过程中也起着重要的作用。PDGFR-β的过度表达或过度活化均能刺激肿瘤内血管生成，促进肿瘤生长。PDGFR-β是肿瘤血管内皮细胞的分子标志之一，在肿瘤新生血管内皮细胞中高表达，并与某些肿瘤的生长、转移及预后密切相关。所以PDGFR-β是一个较为理想的肿瘤靶向治疗靶标。许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这些疾病包括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经疾病，心脑血管疾病，激素相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外，现有证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号传导...

【技术保护点】
式I所示的2‑苯胺基‑4‑噻唑基吡啶衍生物，其可药用盐；式中:R1选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、甲膦酰基、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、羟基、C1‑C6烷氧基、取代的C1‑C6烷氧基、氨基、C1‑C6烷胺基、取代的C1‑C6烷胺基、C1‑C6杂环基、取代的C1‑C6杂环基、C1‑C6烷酰胺基、取代的C1‑C6烷酰胺基、C2‑C6不饱和烷酰胺基、取代的C2‑C6不饱和烷酰胺基、C3‑C6环烷酰胺基、取代的C3‑C6环烷酰胺基、C1‑C6杂环酰胺基、取代的C1‑C6杂环酰胺基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、苯甲酰基、二(C1‑C6烷基)氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；n选自1、2、3、4、5；R2和R3分别独立的选自氢、C1‑C6烷基、取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、取代的C3‑C6环烷基、C1‑C8烷酰基、取代的C1‑C8烷酰基、C2‑C8不饱和烷酰基、取代的C2‑C8不饱和烷酰基、C3‑C6环烷甲酰基、取代的C3‑C6环烷甲酰基、C1‑C6杂环甲酰基、取代的C1‑C6杂环甲酰基、C5‑C8芳环甲酰基、取代的C5‑C8芳环甲酰基、C6‑C12芳环烷酰基、取代的C6‑C12芳环烷酰基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、苯甲酰基、二(C1‑C6烷基)氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。...

【技术特征摘要】
1.式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物，其可药用盐；
式中:
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、甲膦酰基、C1-C6
烷基、取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、
C1-C6烷胺基、取代的C1-C6烷胺基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基、
C1-C6烷酰胺基、取代的C1-C6烷酰胺基、C2-C6不饱和烷酰胺基、取代的C2-C6
不饱和烷酰胺基、C3-C6环烷酰胺基、取代的C3-C6环烷酰胺基、C1-C6杂环酰
胺基、取代的C1-C6杂环酰胺基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6
烷基、苯甲酰基、二(C1-C6烷基)氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺
酰基；
n选自1、2、3、4、5；
R2和R3分别独立的选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、
取代的C3-C6环烷基、C1-C8烷酰基、取代的C1-C8烷酰基、C2-C8不饱和烷
酰基、取代的C2-C8不饱和烷酰基、C3-C6环烷甲酰基、取代的C3-C6环烷甲
酰基、C1-C6杂环甲酰基、取代的C1-C6杂环甲酰基、C5-C8芳环甲酰基、取代
的C5-C8芳环甲酰基、C6-C12芳环烷酰基、取代的C6-C12芳环烷酰基，其中
取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、苯甲酰基、二(C1-C6烷基)氨基、
甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、C1-C6烷基、

\t取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6
烷胺基、取代的C1-C6烷胺基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基、C1-C6
烷酰胺基、取代的C1-C6烷酰胺基、C2-C6不饱和烷酰胺基、取代的C2-C6不
饱和烷酰胺基、C3-C6环烷酰胺基、取代的C3-C6环烷酰胺基、C1-C6杂环酰胺
基、、取代的C1-C6杂环酰胺基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、甲基、
乙基、异丙基、叔丁基、苯甲酰基、二甲基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧
基、甲磺酰基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3分别独立的选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、
取代的C3-C6环烷基、C1-C8烷酰基、取代的C1-C8烷酰基、C2-C8不饱和烷
酰基、取代的C2-C8不饱和烷酰基、C3-C6环烷甲酰基、取代的C3-C6环烷甲
酰基、C1-C6杂环甲酰基、取代的C1-C6杂环甲酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰
基、苯基C1-C6烷酰基、取代的苯基C1-C6烷酰基，其中取代基选自：氟、氯、
溴、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯甲酰基、二甲氨基、二乙氨
基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、甲基、乙
基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异丙
氧基、三氟甲氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟乙
胺基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺
基、异丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基、
2，2-二甲基丁酰胺基、三氟乙酰胺基、羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲基氨
基乙酰胺基、烯丙酰胺基、3，3-二甲基烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔酰胺
基、丁炔-2-酰胺基、环丙基甲酰胺基、环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、环
己基甲酰胺基、2-哌啶甲酰胺基、4-哌啶甲酰胺基、甲基哌啶甲酰胺基、异丙基
哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟乙基、二
甲胺乙基、甲氧乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异
丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2-二
甲基丁酰基、三氟乙酰基、2-二氟丙酰酰、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、
二甲基氨基乙酰基、烯丙酰基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰
基、己二烯-2，4-酰基、丙炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、3-叔丁基丙炔酰基、丁
炔-2-酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、2-
哌啶甲酰基、4-哌啶甲酰基、甲基哌啶甲酰基、异丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、
间氟苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰
基、邻氟苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、对二甲氨基苯甲酰基、
对羟基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对羟基间甲氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯
甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基、苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间
氯苯乙酰基、对氯间氟苯乙酰基、间氰基苯乙酰基。
4.根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁
基、三氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
甲氧乙氧基、氨基、甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟乙胺基、吗啉基、哌嗪
基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁
酰胺基、异丁酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基、2，2-二甲基丁酰
胺基、三氟乙酰胺基、羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲基氨基乙酰胺基、烯丙
酰胺基、3，3-二甲基烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔酰胺基、丁炔-2-酰胺基、
环丙基甲酰胺基、环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、环己基甲酰胺基、4-哌啶
甲酰胺基、甲基哌啶甲酰胺基、异丙基哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3分别独立的选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、二甲胺乙基、甲氧
乙基、环丙基、环丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰

\t基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2-二甲基丁酰基、三氟乙酰基、
2-二氟丙酰酰、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、二甲基氨基乙酰基、烯丙酰
基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰基、己二烯-2，4-酰基、丙
炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、3-叔丁基丙炔酰基、丁炔-2-酰基、环丙基甲酰基、
环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、2-哌啶甲酰基、4-哌啶甲酰基、
甲基哌啶甲酰基、异丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、间氟苯甲酰基、间氯苯甲酰基、
对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、对甲基苯甲
酰基、对氰基苯甲酰基、对二甲氨基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、对甲氧基苯甲
酰基、对羟基间甲氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、
间氰基苯甲酰基、苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间氯苯乙酰基、对氯间氟苯乙酰基。
5.根据权利要求4的化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1选自氢、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺酰基、甲基、异丙基、叔丁基、三
氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、氨基、
甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟乙胺基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基
哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、
新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基、2，2-二甲基丁酰胺基、三氟乙酰胺基、
羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲基氨基乙酰胺基、烯丙酰胺基、3，3-二甲基
烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔酰胺基、丁炔-2-酰胺基、环丙基甲酰胺基、
环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、环己基甲酰胺基、4-哌啶甲酰胺基、甲基哌
啶甲酰胺基、异丙基哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3分别独立的选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、二甲胺乙基、甲氧
乙基、环丙基、环丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰
基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2-二甲基丁酰基、三氟乙酰基、
2-二氟丙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、二甲基氨基乙酰基、烯丙酰
基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰基、己二烯-2，4-酰基、丙
炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、丁炔-2-酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊

\t基甲酰基、环己基甲酰基、2-哌啶甲酰基、4-哌啶甲酰基、甲基哌啶甲酰基、异
丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、间氟苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对
氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氰基苯甲
酰基、对二甲氨基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对羟基间甲
氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基、
苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间氯苯乙酰基、对氯间氟苯乙酰基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物及其可药用盐，所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，陈晓光，李燕，张莉婧，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11