一类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其应用，其为通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐。该类化合物、其药学上可接受的盐可应用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂药物方面，特别是应用于制备预防或治疗高尿酸症、痛风或糖尿病肾病的药物方面。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其在医药方面的用途。
技术介绍
痛风(gout)是由高尿酸血症引起。由于人体内嘌呤代谢紊乱，导致尿酸生成过多以及尿酸排泄不畅，血尿酸水平不断升高。随着血尿酸浓度过饱和，尿酸钠盐出现结晶化，并沉积在关节和软组织等部位，引起痛风的炎性疼痛反应。尿酸为人体内核酸(包括食物中的核酸)中嘌呤的代谢终产物，一般认为，当男性血清中尿酸含量超过7mg/dL和女性血清中尿酸含量超过6mg/dL时为高尿酸血症。痛风是继糖尿病之后的第二大代谢疾病，已被联合国列为21世纪二十大顽症之一。国内外流行病学研究表明，随着人类生活水平的提高、饮食和生活习惯的改变，高尿酸血症及痛风疾病的发病率呈升高趋势。有报道指出，在1990-1999十年间，美国痛风性关节炎发病率从0.29％增至0.52％(ArthurLW.Epidemiologyofgout.ClevelandClinicJournalofMedicine2008,75(Suppl5):S9-12)。英国和德国在2000-2005年间痛风的发病率为1.4％(AnnemansL,SpaepenE,GaskinM,etal.GoutintheUKandGermany:prevalence,comorbidities,andmanagementingeneralpractice2000-2005.AnnalsoftheRheumaticDiseases,2008,67(7):960-966)。在2004年报道的调查中，日本的高尿酸血症患者达25.8％(NagahamaK,IsekiK,InoueT,etal.HyperuricemiaandcardiovascularriskfactorclusteringinascreenedcohortinOkinawa,Japan.HypertensionResearch.2004,27:227-233)。2010年中国国内进行的一项针对3978名40-74岁上海城市人口的流行病学研究显示，被调查人口中25％的男性患高尿酸血症(RaquelVillegas,XiangYB,CaiQY,etal.Prevalenceanddeterminantsofhyperuricemiainmiddle-aged,urbanChinesemen.MetabolicSyndromeandRelatedDisorders,2010,8(3):263-270)。相应地，中国青岛城市中高尿酸血症患者达25.3％。内陆地区发病率低于沿海，不发达地区低于发达地区(NanHR,QiaoQ,DongYH,etal.TheprevalenceofhyperuricemiainapopulationofthecoastalcityofQingdao,China.TheJournalofRheumatology,2006,33(7):1346-1350)。据文献报道，痛风可能会引发肾炎、结石等，也会导致慢性肾病和心脏病等(SinghJA,ReddySG,KundukulamJ.Riskfactorsforgoutandprevention:asystematicreviewoftheliterature.CurrentOpinioninRheumatology.2011,23:192-202)。痛风可能与高血压、代谢综合征、高脂血症、糖尿病、胰岛素抵抗等多种病症有一定关联(TerkeltaubRA.Gout.theNewEnglandJournalofMedicine.2003,349:1647-1655；SchlesingerN,SchumacherHRJr.Gout:canmanagementbeimproved？.CurrentOpinionRheumatology.2001,13(3):240-244)。黄嘌呤氧化还原酶(Xanthineoxidoreductase)是一种钼黄素蛋白酶，它由1330个氨基酸构成，人与鼠的同源性达91％。它是由催化活性相互独立的两个完全对称的亚基构成，每个亚基分子量为147kDa。黄嘌呤氧化还原酶广泛存在于哺乳动物组织中，特别在肝脏和肠道具有较高水平，能够催化嘌呤、嘧啶、蝶呤、乙醛及许多氮杂环底物的还原反应，以两种可相互转化的形式即黄嘌呤脱氢酶(Xanthinedehydrogenase，XDH)及黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase，XO)存在，这两种形态均能参与嘌呤分解代谢过程，其中黄嘌呤氧化酶催化活性较高。在人类代谢过程中，黄嘌呤氧化酶能够催化嘌呤代谢过程中的最后两步，将次黄嘌呤氧化为黄嘌呤和将黄嘌呤氧化为尿酸，血液中尿酸浓度的持续升高会导致包括痛风在内多种疾病的发生。所以黄嘌呤氧化酶与痛风的发生密切相关，通过抑制黄嘌呤氧化酶，能够阻断人体内嘌呤代谢成尿酸的通路，有效降低血清尿酸水平，达到预防和治疗痛风和高尿酸血症的发生和发展。目前治疗痛风的药物主要有抗急性痛风性关节炎药，促进尿酸排泄药以及抑制尿酸生成药。抗急性痛风性关节炎药物如秋水仙碱，非甾体抗炎药(NSAIDS)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，糖皮质激素等，主要用于治疗急性痛风性关节炎，可以缓解病人暂时的疼痛。其中秋水仙碱常伴有腹泻、呕吐、腹痛性痉挛等常见的不良反应；非甾体类抗炎药可以短期内缓解疼痛，但是大部分的非甾体类抗炎药都伴有严重的胃肠道反应。促肾上腺皮质激素和糖皮质激素能抑制非感染性炎症，减轻充血水肿，抑制炎症细胞移动，降低自身免疫水平，用于治疗严重的急性痛风并伴有全身症状的患者，但是这类药物有很强烈的反弹作用。治疗和缓解痛风必须降低体内尿酸的水平。其途径可通过促进尿酸的排泄和减少尿酸的生成。目前促进体内的尿酸的排泄药物主要有：丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴马隆和Zurampic等。该类药通过对肾近曲小管尿酸盐转运体的抑制作用，而阻碍尿酸的重吸收，增加其排泄，从而降低体内的尿酸浓度。丙磺舒由美国Merck公司研制，其主要副作用表现有皮疹、严重的胃肠道刺激和药热等。由法国Snaofi-Synthelabo公司研制的苯溴马隆于1976年上市；由美国Navatris公司研制的苯磺唑酮于1959年上市；由美国Ardrea公司研制的Zurampic于2016年上市。有报道称，苯溴马隆有很大的肝脏毒性，已从大部分欧洲市场撤出(JansenTL,ReindersMK,vanRoonEN,etal.BenzbromaronewithdrawnfromtheEuropeanmarket:anothercaseof\absenceofevidenceisevidenceofabsence\.ClinicalExperimentalRheumatology,2004,22(5):651)。另一类治疗痛风的药物用于抑制尿酸生成。该类药物主要是通过抑制嘌呤代谢过程中所需要的黄嘌呤氧化酶，从根本上减少尿酸的生成。上世纪六十年代上市的别嘌呤醇是次黄嘌呤的类似物，为黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，主要用于肾功能不全的病人。其不良反应包括发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少，甚至有肝功能损害等副作用。研究发现别嘌呤醇的代本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自C2‑5烷基、取代的C2‑5烷基或C2‑7烯基，所述取代基选自氘、卤素或C1‑3烷氧基；R2选自‑CN或卤素；R3选自H、C1‑4烷基、取代的C1‑4烷基，所述取代基选自‑NH2、‑OH、‑COOH或‑CONH2；Y选自O或S；Z选自S或Se。

【技术特征摘要】
2015.08.29 CN 20151054373001.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自C2-5烷基、取代的C2-5烷基或C2-7烯基，所述取代基选自氘、卤素或C1-3烷氧基；R2选自-CN或卤素；R3选自H、C1-4烷基、取代的C1-4烷基，所述取代基选自-NH2、-OH、-COOH或-CONH2；Y选自O或S；Z选自S或Se。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1选自C2-4烷基、取代的C2-4烷基或C2-4烯基，所述取代基选自氘、卤素或C1-3烷氧基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R2选自-CN、Br或I；R3选自H或C1-3烷基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：当Z为S时，R1选自C2-4烷基、取代的C2-4烷基或C2-4烯基，所述取代基选自氘、卤素或C1-3烷氧基；R2选自-CN、Br或I；R3选自H或C1-4烷基；Y选自O或S。5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：当Z为S时，R1选自C2-4烷基或取代的C2-4烷基，所述取代基选自氘、卤素或C1-3烷氧基；R2选自-CN或Br；R3选自H或C1-4烷基；Y选自O或S。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：当Z为Se时，R1选自C2-4烷基、取代的C2-4烷基或C2-4烯基，所述取代基选自氘、卤素或C1-3烷氧基；R2选自-CN、Br或I；R3选自H或C1-4烷基；Y选自O或S。...

【专利技术属性】
技术研发人员：史东方，傅长金，承曦，
申请(专利权)人：江苏新元素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32