【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的芳基并吡咯-2-甲酰胺二肽类糖原磷酸化酶抑制剂。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗脑缺血药物、抗心血管疾病药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物或抗肿瘤药物。本专利技术还涉及这类化合物的合成方法以及含有它们的药物组合。
技术介绍
能量代谢主要包括脂肪代谢、糖代谢和蛋白质代谢等，其中，糖代谢是能量代谢的重要组成部分。众所周知，糖代谢异常是糖尿病等代谢综合征的主要病理因素，并且，与糖代谢相关的药物靶点已成为抗糖尿病药物研究的关注焦点。另一方面，越来越多的证据表明，糖代谢异常与缺血性心脑损伤(导致心绞痛、心肌梗死和中风等)、肿瘤、前列腺肥大和缺血性神经退行性等重大疾病也有着密切联系(中国药科大学学报，2006，37，I)。 糖原代谢是糖代谢的一个重要组成部分，尤其是在某些疾病状态下(如禁食高血糖和缺血性损伤等)，糖原代谢异常成为重要的病理因素。从形式上来讲，糖原是体内葡萄糖的贮存形式，然而，糖原的功能不仅局限于葡萄糖的储存，这是因为糖原的代谢中间产物可以直接参与到糖的有氧代谢和无氧代谢中去。糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase,GP)是催化糖原降解的第一步关键酶，该酶催化糖原的磷酸解，产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶催化下转变为葡萄糖-6-磷酸，后者或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖，为机体组织提供葡萄糖，或是直接进入无氧代谢和有氧代谢途径以参与能量供应。由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治...
【技术保护点】
本专利技术涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：其中：X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；R1和R1’各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、C0?4烷基、C1?4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；R2和R3各自独立代表天然或非天然α氨基酸的侧链；R4代表羟基、氨基。FSA0000095711710000011.tif
【技术特征摘要】
1.本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯: 2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于:X1、X2、X3 和 X4 全为 C ； R1和R/各自独立为H、卤素、氰基； R2和R3各自独立代表天然或非天然α氨基酸的侧链； R4代表羟基、氨基。3.权利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯: 4.权利要求1、2、3的化合物的制备方法，包括: 当R4为羟基时，制备步骤包括: a)按照常规的二肽合成方法，将氨基端用叔丁氧羰基(Boc)或芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸与羧基端用酯保护的氨基酸，在有机碱或无机碱的存在下，用缩合试剂进行酰胺化缩合。缩合试剂可以采用常规的酰胺化缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N’ -二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7_偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所米用的有机碱为N, N- 二异丙基乙胺或二乙胺； b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入脱保护试剂脱去氨基端的保护，温度为0°C至回流。其中，氨基端用叔丁氧羰基(Boc)保护的a产物用三氟乙酸脱去保护，氨基端用芴甲氧羰基(Fmoc)保护的a产物用哌啶脱去保护。所采用的溶剂可以是乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用乙腈或二氯甲烷作为溶剂； c)将取代的芳基并吡咯-2-羧酸，与b产物溶解在有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0°C至45°C。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混`合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。缩合试剂可以采用常规的酰胺化缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N’ -二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7_偶氮苯并三氮唑)-N，N, N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)U-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。所采用的无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，所采用的有机碱为N, N-二异丙基乙胺或三乙胺； d)将c产物溶解在有机溶剂中，加入碱溶液进行水解反应，温度为0°C至回流。所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇或四氢呋喃作为溶剂。所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。 当R4为氨基时，制备步骤包括: a)按照常规的...
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