一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，它是将胸苷酸合酶抑制剂和有机溶剂组成的溶液加入白蛋白溶液中，使白蛋白展开并自组装形成纳米微球，将胸苷酸合酶抑制剂包覆在蛋白纳米微球中的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白纳米微球直径40～500nm，所述白蛋白纳米微球中胸苷酸酶抑制剂的质量比例为7～20％。本发明专利技术的纳米微球具有良好的生物相容性，制备流程简便，物理化学性质稳定，能够增加药物稳定性，具有一定的缓释作用，具有临床治疗癌症的潜在应用。本发明专利技术公开了其制法。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，它是将胸苷酸合酶抑制剂和有机溶剂组成的溶液加入白蛋白溶液中，使白蛋白展开并自组装形成纳米微球，将胸苷酸合酶抑制剂包覆在蛋白纳米微球中的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白纳米微球直径40～500nm，所述白蛋白纳米微球中胸苷酸酶抑制剂的质量比例为7～20％。本专利技术的纳米微球具有良好的生物相容性，制备流程简便，物理化学性质稳定，能够增加药物稳定性，具有一定的缓释作用，具有临床治疗癌症的潜在应用。本专利技术公开了其制法。【专利说明】
[0001〕 本专利技术涉及一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球及其制备方法。
技术介绍
抗代谢抗肿瘤药物通过抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。由于目前尚未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径，所以抗代谢药物的选择性较小，并且对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现毒性。抗代谢抗肿瘤药物的抗瘤谱比较窄，临床上多数用于治疗白血病，但对某些实体瘤也有效。由于抗代谢药物的作用点各异，一般无交叉耐药性。依据抗代谢基本理论的要求，抗代谢物的结构与代谢物一般都很相似，而且大多数抗代谢物是以代谢物为先导化合物，利用诸如生物电子等排原理等药物设计方法，制备其抗代谢物。临床上常用的有嘧啶类抗代谢物、嘌呤类抗代谢物、叶酸类抗代谢物等药物。 胸苷酸合酶是抗肿瘤药物开发的一个重要靶点，与叶酸生物代谢相关。胸苷酸合酶是由两个相同亚甲基单位组成的二聚蛋白质，每个亚甲基分子量约为36乂103，在生物体内0嫩的合成中起着重要的作用，是催化尿嘧啶脱氧核苷甲基化的关键酶，通过抑制胸苷酸合酶能够抑制0嫩的生物合成，进而抑制细胞生长。胸苷酸合酶抑制剂的结构与底物相似，与酶结合后可以阻止或抑制正常底物与酶的结合，从而干扰抑制胸苷酸合酶的生物活性，抑制0嫩合成，达到治疗癌症的效果。 纳米微球由于其特有的性质使其在药物输送方面具有良好的应用前景。因为肿瘤部位的血管系统具有比正常部位更高的通透性(即幻效应，高分子纳米药物载体可以充分利用这种效应，在肿瘤等病变部位富集，达到被动靶向的目的；通过靶向基团或分子的联合作用能够在杀死目标细胞的基础上，最大限度的减少对正常组织的伤害，减小药物的系统毒性。纳米微球较大的比表面积能够吸附、结合或包覆其它小分子药物如多肽、蛋白、核酸分子。纳米微球能通过改变自身组成，增加疏水药物的水溶性，提高小分子药物在体内的稳定性，延长药物分子在体内循环的半衰期。天然大分子纳米微球不仅具备传统药物输送体系能改善药物溶解性，增加药物体内循环时间和被动靶向的特点，还具有良好生物相容性，能够改变药物体内分布情况，降低药物系统毒性等优点。 白蛋白是由肝实质细胞合成，在血浆中的半衰期约为15?19天，是血浆中含量最多的蛋白质，占血浆总蛋白的40%?60%。为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66458，分子中含17个二硫键，不含有糖的组分。在邱=7.4的环境中，白蛋白为负离子，每分子可以带有200个以上负电荷。它是血浆中很主要的载体，许多水溶性差的物质可以通过与白蛋白的结合而被运输。这些物质包括胆红素、长链脂肪酸(每分子可以结合4?6个分子〉、胆汁酸盐、前列腺素、类固醇激素、金属离子(⑶'附和药物(阿司匹林、青霉素等因此白蛋白作为药物载体具有良好的应用前景。 金属离子具有良好的配位作用，已经有报道金属离子能够显著增加药物与载体之间的相互作用的平衡常数，能够起到交联纳米微球，提高药物缓释性能的作用。 白蛋白在加热的情况下能够变性，已有报道通过加热方法合成稳定白蛋白微球，加热的方法能够在部分保留白蛋白活性结构的前提下稳定白蛋白纳米微球，提高纳米微球在不同邱和盐浓度条件下的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有生物相容性，可生物降解的，低系统毒性的，可用作癌症治疗的一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球及其制备方法，解决了疏水型胸苷酸合酶抑制剂生物体内递送的问题。 本专利技术的技术方案如下: 一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，它是将胸苷酸合酶抑制剂和有机溶剂组成的溶液加入白蛋白溶液中，使白蛋白展开并自组装形成纳米微球，将胸苷酸合酶抑制剂包覆在蛋白纳米微球中的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白纳米微球直径40?50011111，所述白蛋白纳米微球中胸苷酸酶抑制剂的质量比例为7?20%。 上述的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白可以是牛血清白蛋白和人血清白蛋白。 上述的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白溶液是白蛋白和改性剂的水溶液。 上述的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的改性剂是二硫苏糖醇、巯基乙醇或谷胱甘肽，白蛋白与改性剂的质量比为25:5.8-8.0。 上述的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的胸苷酸合酶抑制剂可以是培美曲塞、雷替曲塞或者是上述胸苷酸合酶抑制剂的组合物。 上述的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的有机溶剂可以是丙酮、乙醇或甲醇。 一种制备上述载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球的方法，它包括如下步骤: 步骤1.使用含有改性剂的水溶液溶解白蛋白，白蛋白与改性剂质量比为25:5.8-8.0，溶液中反应物总浓度为18.5?38.2呢/111匕在371下反应0.1?2匕； 步骤2.在步骤1的体系中加入盐酸或氢氧化钠溶液，调整体系邱=5-9 ； 步骤3.有机溶剂中溶解胸苷酸合酶抑制剂得到1.5111^/1111的胸苷酸合酶抑制剂溶液，加入到步骤2得到的白蛋白溶液中，控制加入药物量208，然后蒸发除去有机溶剂，所述的有机溶剂可以是丙酮、乙醇或甲醇； 步骤4.加入体系总质量0.1%。?1%。的金属盐，搅拌0.25?311后，60?70。〇加热纳米微球0?5111111 ； 步骤5.用超速离心，冷冻离心或超滤离心方法分离纳米微球和未反应原料，加入体系总质量1?20%的药物辅料甘露醇或葡萄糖，冷冻干燥得到载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球制剂，纳米微球直径为50?500=%胸苷酸合酶抑制剂占白蛋白载药纳米微球质量的7?20%。 上述的制备白蛋白纳米微球的方法，所述的白蛋白是牛血清白蛋白或人血清白蛋白。 上述的制备白蛋白纳米微球的方法，所述的改性剂是二硫苏糖醇、巯基乙醇或谷胱甘肽。 上述的制备白蛋白纳米微球的方法，步骤4所述的金属盐溶液可以是硫酸钙、氯化钙、氯化铁、硫酸锌或硝酸锌的水溶液。 本专利技术的载有胸苷酸合酶抑制剂的改性白蛋白纳米微球粒径均一，分散性好，溶解度高，具有良好的缓释效果和体内性能。 本专利技术通过两种方法对纳米微球进行交联，金属离子作用后的纳米微球能够改善药物缓释性能，提高胸苷酸合酶抑制剂与白蛋白之间相互作用力；加热固化能够增强纳米微球主体白蛋白的结构稳定性。 本专利技术人通过改性的手段使白蛋白能够以1:1?1:30的摩尔比负载胸苷酸合酶抑制剂类药物，最后精选摩尔比为1:15?1:25胸苷酸合酶抑制剂与改性白蛋白相互作用，在疏水力的作用下成球的同时包覆药物形成载有胸苷酸合酶抑制剂的改性白蛋白纳米微球。 本专利技术的纳米微球鉴定方法包括:动态本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，其特征是：它是将胸苷酸合酶抑制剂和有机溶剂组成的溶液加入白蛋白溶液中，使白蛋白展开并自组装形成纳米微球，将胸苷酸合酶抑制剂包覆在蛋白纳米微球中的载有胸苷酸合酶抑制剂的白蛋白纳米微球，所述的白蛋白纳米微球直径40～500nm，所述白蛋白纳米微球中胸苷酸酶抑制剂的质量比例为7～20％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋锡群，武伟，张兆恒，杨治旻，章晓骅，
申请(专利权)人：南京大学，南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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