糖原磷酸化酶抑制剂化合物及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及作为糖原磷酸化酶抑制剂的新化合物及其在治疗糖尿病和其它与之相关状况中的用途。本发明专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物和药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及糖原磷酸化酶抑制剂化合物，该化合物的药物组合物，该化合物或包 含其的药物组合物在治疗糖尿病、糖尿病相关状况、和/或组织缺血包括心肌缺血中的用 途，和制备该化合物的方法。
技术介绍
糖尿病的治疗在世界大部分地区仍然是一个健康问题。对具有最小不良副作用的 口服摄取药物的需要超过了自我注射胰岛素。存在对更好的、具有更少副作用、长效的或者 通过不同机制起效的药物的持续需要。许多药物可以用于治疗糖尿病。这些包括注射胰岛素和口服摄取的药物，例如磺 酰脲类、格列吡嗪、tobutamide、醋磺环己脲、tolazimide、双胍和二甲双胍(格华止)。对 于口服摄取药物无效的糖尿病患者，需要自我注射胰岛素。患有1型糖尿病(也称为胰岛 素依赖型糖尿病)的患者通常通过自我注射胰岛素进行治疗。患有2型糖尿病(也称为非 胰岛素依赖型糖尿病)的患者通常用饮食、锻炼和口服药物的组合进行治疗。当口服药物 失效时，可以开具胰岛素处方。当口服糖尿病药物时，通常需要多重日剂量。确定胰岛素的合适剂量需要频繁检验患者尿和/或血液中的糖水平。施用过量剂 量的胰岛素通常导致低血糖症，后者具有从血糖轻微异常至昏迷，或者甚至死亡的症状。口 服摄取药物同样也存在不良副作用。例如，这类药物在某些患者中可能是无效的，并且在其 它个体中引起胃肠道紊乱或削弱适当的肝功能。总是存在对具有更少副作用和/或在其他 药物失效处能够有效的药物的需要。在2型或非胰岛素依赖型糖尿病中，肝葡萄糖生成是重要的靶点。肝是禁食状态 中血浆葡萄糖水平的主要调节器官。在2型患者中，当与非糖尿病个体相比时，肝葡萄糖生 成的速率一般会显著地升高。对于2型糖尿病，在用餐或餐后状态下，肝在总血浆葡萄糖供 应中具有成比例较小的作用，而肝葡萄糖生成异常地高。肝通过糖原分解(葡萄糖聚合物糖原的分解)和糖原异生(由2-和3-碳前体合 成葡萄糖)产生葡萄糖。因此，糖原分解是中断肝葡萄糖生成的重要靶点。有一些证据表 明，糖原分解在2型糖尿病患者中可能导致不适当的肝葡萄糖排出。患有肝脏糖原沉积病 例如赫斯氏病或糖原磷酸化酶缺乏的个体常常显示阵发性低血糖症。此外，在正常吸收后 的人体内，估计高达约75%的肝葡萄糖生成是由糖原分解引起的。糖原分解是在肝脏、肌肉和脑中通过酶糖原磷酸化酶的组织特异性同种型进行 的。这种酶裂解糖原大分子释放出葡萄糖-1-磷酸和缩短的糖原大分子。糖原磷酸化酶抑制剂包括葡萄糖及其类似物、咖啡因及其它嘌呤类似物、带有各 种取代基的环胺、酰基脲和吲哚类化合物。通常，已经假定这些化合物和糖原磷酸化酶抑制 剂通过降低肝葡萄糖生成和降低糖血在治疗2型糖尿病中具有潜在的用途。此外，相信糖 原磷酸化酶抑制剂对血液中葡萄糖浓度敏感是需要的。因此，需要用于治疗糖尿病和/或糖尿病相关状况的新化合物和包含它的药物组 合物。专利技术概述本专利技术提供式I化合物， 其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。还提供包含式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的药物组合物。此外，提供包含式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物和一种或更 多种赋形剂的药物组合物。还提供包含向哺乳动物特别是人类施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物 包含式I化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物和至少一种赋形 剂，其中所述治疗用于选自糖尿病、糖尿病相关状况和组织缺血包括心肌缺血的疾病或状 况。另外，提供用作活性治疗物质(在治疗中)的式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理 学功能性衍生物。而且，还提供用于治疗哺乳动物特别是人类的糖尿病、糖尿病相关状况、 和/或组织缺血包括心肌缺血的式I化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。还提供制备式I化合物、其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物的方法。专利技术详述肌肉组织中糖原磷酸化酶的活性对葡萄糖的生成和随后的能量需要是重要的。在 运动时抑制肌肉糖原磷酸化酶可以导致肌无力和肌肉组织损伤。因此，需要拥有本专利技术化 合物，当口服给予哺乳动物时，与肌肉相比，其显示对肝中糖原磷酸化酶更大的作用。在口 服给药后，本专利技术化合物显示对肝糖原含量的强大作用，而对肌糖原含量和功能影响不大。 因此，本专利技术化合物能够显示有效的体内活性，具有可接受的溶解度和生物利用度性质，以 及鉴于其对肝组织的选择性，具有改善的安全性/毒性概况。本专利技术提供式I化合物 其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。式I化合物的化学名为N- [ (2- [ ({[4-(环 丙基甲基)-2，6_ 二甲基苯基]氨基}羰基)氨基]_4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}苯基) 羰基]-0-(1，1-二甲基乙基)苏氨酸。式I化合物或其盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物可以以立体异构形式(例 如，其包含一个或更多个不对称碳原子)存在。单一立体异构体(对映体和非对映体)和 这些的混合物包括在本专利技术范围内。本专利技术也包括与其中一个或更多个手性中心是反转的 的其异构体混合的式I所示的化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)的单一异构 体。同样，应当理解，式I化合物(盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)可以以不同于式 中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本专利技术范围内。应当理解，本专利技术包括上文 定义的具体基团的所有组合与子集。本专利技术的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映 体或者富含对映体/非对映体的混合物。本专利技术的范围还包括式I所示化合物的单一异构 体，及其任何全部或部分平衡的混合物。本专利技术还包括通式所示化合物、盐、溶剂化物或衍 生物的单一异构体，以及与其中一个或更多个手性中心是反转的的其异构体的混合物。应 当理解，本专利技术包括上文定义的具体基团的所有组合与子集。优选的化合物的立体化学如下文式IA所示 本领域技术人员可以理解，本专利技术化合物也可以以其药学可接受的盐、溶剂化物 或生理学功能性衍生物形式使用。通常，但并非绝对，本专利技术的盐是药学可接受的盐。包括在术语“药学可接受的盐” 中的盐是指本专利技术化合物的无毒盐。本专利技术化合物的盐可以包括由药学可接受的无机或有 机碱形成的常规盐。合适的碱式盐的更具体的实例包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N' -二 苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、氨茶碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因盐。本文所用的术语“溶剂化物”是指溶质(在本专利技术中，式I化合物、其盐或生理学 功能性衍生物)和溶剂形成的化学计量络合物。用于本专利技术目的的这种溶剂不会妨碍溶质 的生物活性。合适的溶剂的非限制性实例包括，但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用 的溶剂是药学可接受的溶剂。最优选所用的溶剂是水，溶剂化物是水合物。本文所用的术语“生理学功能性衍生物”是指本专利技术化合物的任何药学可接受的 衍生物，在施用于哺乳动物后，其能够提供(直接或间接地)本专利技术化合物或其活性代谢 物。这类衍生物，例如，酯和酰胺，对本领域技术人员是清楚的，不需要过度的试验。可以参 考 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第五片反，第 1 卷Principles and Practice的教导，其教导的生理学功能性衍生物通过援引引入本文。制备式I化合物的药学可接受的盐、溶剂化物和生理学功能性衍生物的方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物　　＊＊＊　式Ⅰ　　其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-9-28 60/975862式I化合物其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。FPA00001141813600011.tif2.权利要求1的化合物，其中立体化学如式IA所示3.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。4.药物组合物，包含权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物 以及一种或更多种赋形剂。5.权利要求3或4的药物组合物，其为片剂或胶囊剂形式。6.包含向哺乳动物施用药物组合物的治疗方法，所述药物组合物包含权利要求1或2 的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物以及至少一种赋形剂，其中 所述治疗用于选自糖尿病和糖尿病相关状况的疾病或状况。7.权利要求6的方法，其中所述糖尿病相关状况选自肥胖、综合征X、胰岛素抵抗、糖尿 病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高 脂血症、心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、脂蛋白病症、高血压、组织缺血、心肌缺血和抑郁 症。8.权利要求6的方法，其中所述治疗用于糖尿病。9.权利要求6的方法，其中所述哺乳动物是人类。10.用作活性治疗性物质的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性 衍生物。11.用于治疗的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物。12.用于治疗哺乳动物中疾病或状况的权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生 理学功能性衍生物，所述疾病或状况选自糖尿病、肥胖、综合征X、胰岛素抵抗、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病、高血糖、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高脂血症、 心血管疾病、中风、动脉粥样硬化、脂蛋白病症、高血压、组织局部缺血、心肌缺血和抑郁症。13.权利要求12的化合物，其用于治疗糖尿病。14.权利要求12的化合物，其中所述哺乳动物是人类。15.制备权利要求1或2的化合物、其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物的方法，包括 如下步骤a.将4-氟-2-硝基苯甲酸转化为4-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}-2-硝基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：P班克，EE博罗斯，SH迪克森，I卡多尔，CS科布勒，MT马丁，SM斯帕克斯，SA汤姆森，
申请(专利权)人：葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]