本发明专利技术涉及一类含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物，还涉及他们的制备方法以及含有它们的药物组合。含偶氮键的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物是糖原磷酸化酶的肝靶向前体药物，与糖原磷酸化酶抑制剂相比口服后能够提高糖原磷酸化酶抑制剂在肝中的浓度，可作为降血糖特别是空腹高血糖治疗的优选药物。该类化合物可用于预防和治疗糖尿病及其并发症、闻血脂症、肥胖、闻膜闻血糖素症、膜岛素抵抗、禁食闻血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。
技术介绍
糖尿病尤其是2型糖尿病是继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病。2012年1月9日，中国健康教育中心公布了由中国疾控中心等机构于2010年联合开展的“中国慢性病监测及糖尿病专题调差报告”结果显示，中国18岁及以上居民糖尿病患病率为9.7 %，60岁以上老年人患病率高达19.6 %，全球约有成年糖尿病患者9700万人。世界卫生组织2011年的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，绝大多数属于2型糖尿病，每年460万人死于糖尿病。2型糖尿病病因复杂，是一种多基因遗传病。绝大多数2型糖尿病的代谢异常可分为:①胰岛素抵抗；②胰岛素分泌障碍肝糖输出增加。在大多数2型糖尿病中，至少观察到3种病理生理改变:①基础肝糖输出率增加，表现为所有2型糖尿病患者的空腹高血糖。②胰岛素抵抗更为严重，其中可能存在不同程度的遗传因素及后天获得性因素比如:肥胖、缺乏锻炼，衰老等的影响。③胰岛β细胞功能进一步减退，胰岛素分泌不足，最后导致胰岛功能衰竭。目前临床使用的抗糖尿病药物主要包括胰岛素及其类似物、双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂等[6]。以上药物在治疗2型糖尿病症中大多存在着疗效有限、致低血糖、无法预防及治疗并发症等缺点，因此迫切需要开发疗效好、副作用小并能防治并发症的新型的治疗糖尿病药物。糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase, GP)是催化糖原分解代谢的第一步关键酶，利用无机磷酸使糖原分解为葡萄糖-1-磷酸(G-1-P)，后者可在肌肉中直接进行糖酵解，或者经过肝脏的磷酸葡萄糖变位酶的作用，转变为6-磷酸葡萄糖后再分解为葡萄糖。由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子，因此，对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原过度降解相关的疾病，如糖尿病、缺血性心肌损伤和肿瘤等(Curr.Protein.Pept.Sc1.，2002，3，561 ；Am.J.Physiol.Heart.Girc.Physiol.，2004，286，H1177)。此外，高血压及其相关的病理改变例如动脉粥样硬化、闻脂血症以及闻胆固醇血症等都与升闻的膜岛素水平有关。糖原磷酸化酶抑制剂可有效降低胰岛素水平，因此可用于治疗高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂症、动脉粥样硬化及心肌缺血。近年来，研发新型糖原磷酸化酶抑制剂这一领域已受到广泛关注。例如，美国专利申请N0.6，297，269和欧洲专利申请N0.EP0832066记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)酰胺及其衍生物，美国专利申请N0.6，107，329记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺及其衍生物，欧洲专利申请N0.W02006059163记载了作为糖原磷酸化酶抑制剂的吡咯并吡啶_2_甲酸酰胺衍生物。但是，人体组织中存在三种糖原磷酸化酶同功酶，依据其优势表达的组织分别被命名为肌型糖原磷酸化酶、脑型糖原磷酸化酶、肝型糖原磷酸化酶，三者具有高度的同源性。肌型糖原磷酸化酶主要存在于肌肉组织，其功能是为肌肉收缩供应能量，脑型糖原磷酸化酶主要在成年人的脑和心脏表达，可在缺氧或严重低血糖时提供葡萄糖的紧急供应，而肝型糖原磷酸化酶则通过调节肝脏糖原贮存的葡萄糖来影响全身血糖。由于该酶三种同工酶同源性高，导致目前报道的该靶点抑制剂普遍缺乏对肝脏糖原磷酸化酶的选择性，从而导致对肌肉组织产生肌毒性反应，临床应用受到限制。为了降低糖原磷酸化酶抑制剂的肌毒性反应，提高其降血糖活性，增加生物利用度，对已经报道的糖原磷酸化酶抑制剂进行修饰研究，寻找可选择性作用于肝脏糖原磷酸化酶的新衍生物。胆酸类化合物如胆酸和熊去氧胆酸是内源性的肝细胞特异性天然载体，具有特异性高、转运能力强、生物兼容性好及口服有效等优点。近年来，人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入，文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物。通过细胞及动物实验研究表明，药物与胆酸偶联后，不同程度的增加了药物的肝吸收，降低了药物的毒副作用。有些药物如胆酸与硝酸酯偶合物NCX-1000 已进入 II 期临床研究阶段(Cardiovasc.DrugRev.,2004,22,135)。Kramer 等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶合物的肝靶向性及抗肿瘤活性。将苯丁酸氮芥连接到胆酸的3位羟基，得到胆酸-苯丁酸氮芥偶合物。结果表明，原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应，而相应的胆酸偶合物强烈抑制了牛磺胆酸的肝吸收，说明偶合物与胆酸转运体间有较强的相互作用(Eur.J.Chin.1nvest.，1996，26，715)。可见，胆酸偶合物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。在靶向载体与小分子药物中间的间隔基团是靶向前药结构中的关键成分之一。因为大多数靶向载体与小分子药物不能通过化学键直接连接，或两者直接相连所形成的化学键难以进一步解离，释放出小分子药物。所以，在靶向载体和小分子药物之间需要引入新的基团，这就是间隔基团。它需要保持药物在血液循环中的稳定性以避免药物释放对正常组织产生伤害，而在靶细胞中须使药物有效释放产生活性。合适的间隔基团应该具备:可以发生化学解离，或者在特定的酶作用下释放出药物，能够控制药物释放速率和药物释放部位。由于人体肝细胞微粒体中富集大量偶氮还原酶，因此以偶氮键为间隔基的肝脏靶向前药，可以在前药到达肝脏后通过偶氮还原酶的作用特异性释放药物。到目前为止文献报道的靶向偶氮类前药只有基于5-氨基水杨酸和偶氮聚合物连接的前药。Brown等合成水杨酸钠5位上的偶氮键与聚合物相连的聚合物前药，发现这种前药能较好的减轻鼠和猪溃疡结肠炎的炎症(J.Med.Chem.，1983，26，300)。
技术实现思路
本专利技术首次公开了式(I)所示的具有药用价值的，包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、降血脂药物、减肥药物、抗动脉粥样硬化药物、治疗代谢综合症药物和抗肿瘤药物方面的用途。尤其是式(I)所示的化合物是糖原磷酸化酶抑制剂的肝靶向前体药物，因此可以用于治疗肝脏中与糖原代谢异常相关的疾病，这些疾病包括:糖尿病及其并发症、高血脂症、肥胖、高胰高血糖素症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压及其并发症、动脉粥样硬化症、代谢综合征或肿瘤。此外，本专利技术还提供一种含有式(I)所示化合物的药物制剂。本专利技术涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯:本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：?其中：?X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他的必须为C；?R1和R1’各自独立代表H、卤素、羟基、氰基、C0?4烷基、C1?4烷氧基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基；?R2、R3、R4和R5各自独立代表H、羟基、R6COO；?R6代表1～20个碳的非取代的或X取代的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基和杂芳基；?X代表H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、CF3、SH、OH、OCH3、OC2H5、COOH、1～10个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。?FSA0000095713070000011.tif
【技术特征摘要】
1.本发明涉及式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯: 2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐或酯，其特征在于: W X3和X4全为C或者W X3和X4之一为N而其他的必须为C ； R1和R/各自独立为H、卤素、氰基； R4> R5> R6和R7各自独立为H、羟基；X 代表 H、F、Cl、Br、1、CN、N02、NH2, CF3> SH、OH、OCH3> OC2H5' C00H、I ~10 个碳的直链或支链烷基、烯烃基、炔烃基、芳基、杂芳基。3.权利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐或酯: 4.权利要求1、2、3的化合物的制备方法，包括: a)将制备好的含裸露羟基的糖原磷酸化酶抑制剂，与制备好的(E)-3-(2-((4-(叔丁氧羰基)苯基)叠氮基)苯基)丙酸溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂进行成酯反应，反应1-72小时，温度为0°C至45°C。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N，N' - 二环己基碳二亚胺(DCC)、0_苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2_ (7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)U-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。可视反应进行情况适当选择催化剂，如4-二甲氨基吡啶； b)将a产物溶解在有机溶剂中，加入三氟乙酸脱保护试剂脱去叔丁氧羰基保护基，温度为0°C至回流。所采用的溶剂可以是乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、甲苯、正己烷、环己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用乙腈或二氯甲烷作为溶剂； c)将羧基端游离的胆酸及其衍生物，与叔丁氧羰基保护的乙二胺溶解在有机溶剂中，加入偶联试剂与有机胺或无机碱，反应1-72小时，温度为0°C至45°C。溶剂一般选择惰性溶剂，特别是非质子性溶剂，包括乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。偶联试剂可以采用常规的缩合试剂，如1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、N, N' - 二环己基碳二亚胺(DCC)、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)...
【专利技术属性】
技术研发人员：张丽颖，
申请(专利权)人：承德医学院，
类型：发明
国别省市：
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