本发明专利技术涉及一种化合物及其制备方法和应用，该化合物具有式I所示结构或其药学上可接受的盐或酯；该化合物为一类新型的胆酸缀合吡咯酰胺类糖原磷酸化酶抑制剂，可有效作用于肝脏的糖原磷酸化酶，是2型糖尿病患者控制血糖的优选药物。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗心血管疾病药物、减肥药物、治疗代谢综合征药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类新型的胆酸缀合吡咯酰胺类糖原磷酸化 酶抑制剂。还涉及他们的制备方法及含有它们的药物组合物。该类化合物可用于制备抗糖 尿病及其并发症药物、抗心血管疾病药物、减肥药物、治疗代谢综合征药物。
技术介绍
目前我国有糖尿病患者9200多万，成为全球第一糖尿病大国，其中约97%患者属 于2型糖尿病。目前，对于2型糖尿病的治疗，根据药物药理作用机制的不同，分为胰岛素 及其同类药物、胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、减少碳水化合物调节剂等。但这些药物的降 糖效果有限。随着人们对糖尿病发病机制认识的不断深入，许多治疗糖尿病的新型作用靶 点被发现，新型药物不断问世。 糖原磷酸化酶（GP)为糖代谢途径中的重要酶，催化糖原降解的关键酶。抑制该酶 的活性，可以减少糖原的降解，达到减少肝脏葡萄糖的生成，从而降低血糖的目的。近年来， GP抑制剂作为潜在的降血糖药物已受到广泛关注。其特点在于在降低血糖的同时，对缺血 性心肌损伤有显著的保护作用，这一点对患有缺血性心血管并发症的糖尿病患者是尤其重 要的。 US6297269和EP0832066报道了作为GP抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基）酰胺 和衍生物。US6107329和US6277877报道了作为GP抑制剂的取代的N-(吲哚-2-羰基）甘 氨酰胺和衍生物。US6399601报道了双环吡咯酰胺类GP抑制剂。US5952322公开了 GP抑 制剂用于降低非心脏缺血性组织损伤的方法。 目前Pfizer的CP-368296 (1)和OSI公司的氮杂吲哚酰胺衍生物PSN-357已进入 临床研宄阶段。另外，也有一些天然的五环三萜类化合物具有通过抑制肝脏葡萄糖的生成 达到降血糖的目的，分子模拟手段证实了这些五环三萜类化合物具有与GP可能的相互作 用位点。 总之，GP与过量肝脏葡糖糖生成的调节相关，其抑制剂的降血糖作用将对联合治 疗及其相关的心血管疾病的治疗是非常有利的。 肝脏是糖代谢的主要器官，肝靶向前药是以肝脏为作用部位的一类药物，其设计 思路是将现有药物或先导化合物与特殊的肝靶向载体经化学键连接或包裹，从而定向输送 到肝脏，以达到减毒增效的目的。目前，肝靶向前药还是主要应用于肝癌、肝炎、肝硬化等疾 病的治疗，而在糖尿病的治疗中应用较少，其应用潜力尚待开发。 胆酸是目前唯一口服有效的小分子肝靶向载体，其胆酸-药物复合体可被内源性 的胆酸转运系统识别而进入肝脏，且胆酸为人体内自身分泌的物质之一，几无毒副作用，是 优良的药物肝靶向载体。如Jacobson等以胆酸为肝靶向载体，将糖皮质激素受体拮抗剂米 非司酮与胆酸偶联，制备成肝靶向偶合物A-348441，该化合物能够选择性的作用于肝脏，产 生特异性的降糖作用，而没有皮质激素类受体拮抗剂常见的恶心、呕吐及衰竭等副作用。 在靶向载体与小分子药物（母药）中间的间隔基团是靶向前药结构中的关键成分 之一。因为大多数靶向载体与小分子药物不能通过化学键直接连接，或两者直接相连所形 成的化学键难以进一步解离，释放出小分子药物。所以，在靶向载体和小分子药物之间需要 引入新的基团，这就是间隔基团。它需要保持药物在血液循环中的稳定性以避免药物释放 对正常组织产生伤害，而在靶细胞中须使药物有效释放产生活性。合适的间隔基团应该具 备：可以发生化学解离，或者在特定的酶作用下释放出药物，能够控制药物释放速率和药物 释放部位。 低分子乙二醇聚合链是中性、无毒且具有独特理化性质和良好生物相容性的聚合 物，当乙二醇链与药物分子偶联时，可以将其优良性质赋予修饰后的药物分子，如改变药物 的溶解性，增加生物相容性、改善组织分布、降低毒性、延长循环半衰期和增强疗效等，因此 小分子乙二醇链可作为间隔基团用于靶向的前药设计中。如：Eriksson等将环西多福韦通 过乙烯乙二醇与氨基酸L-Val或L-Phe相连得到氨基酸轭合物，其活性都获得提高等。
技术实现思路
本专利技术首次公开了式（I)所示的具有药用价值的胆酸缀合的吡咯酰胺类糖原磷 酸化酶抑制剂、制备方法及医药用途。包括在制备抗糖尿病及其并发症药物、抗心血管疾病 药物、减肥药物、治疗代谢综合征药物方面的用途。此外，本专利技术还提供一种含有式（I)所 示化合物的药物制剂。 本专利技术涉及式（I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：【主权项】1. 一种化合物，其特征在于，该化合物具有式I所示结构或其药学上可接受的盐或酯：其中： XpX2、X3和X4全为C或者Xi、X2、X3和X4之一为N而其他全为C; 1^为H、卤素、羟基、氛基、Ci_6的烷基，Ci_6的烷氧基，二氣甲基、乙條基或乙炔基；n代表1-6的整数。2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R:为Ch的烷基、Ch的烷氧基。3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为下列任一化合物或其药学 上可接受的盐或酯：CN104693264A 不乂利要豕书 3/3页4. 一种胆酸缀合吡咯酰胺类糖原磷酸化酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂为权利要求 1-3任意一项所述的化合物。5. 权利要求1-3任意一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 胆酸甲酯在碱性催化剂下用甲磺酰氯活化得到甲磺酰胆酸甲酯； 2) 将步骤1)的活化产物与不同分子量的聚乙二醇缩合得化合物V; 3) 对甲基苯磺酰氯与化合物V反应得化合物VI; 4) 碱性催化剂下，化合物VI与吡咯酰胺片段缩合，再经碱催化水解得目的化合物。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)、4)所述碱性催化剂为碳酸 钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；步骤4)所述的碱为氢氧化 钠或氢氧化锂。7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中还添加催化剂，所述催化为 P比啶、4-二甲氨基P比啶。8. 权利要求1-3任一项所述的化合物在预防和治疗糖尿病及其并发症、高血脂症、高 血压及其并发症、动脉粥样硬化症、肥胖、代谢综合症的药物中的应用。9. 一种药物组合物，其特征在于，包含作为活性剂的权利要求1-3任意一项所述化合 物。【专利摘要】本专利技术涉及，该化合物具有式I所示结构或其药学上可接受的盐或酯；该化合物为一类新型的胆酸缀合吡咯酰胺类糖原磷酸化酶抑制剂，可有效作用于肝脏的糖原磷酸化酶，是2型糖尿病患者控制血糖的优选药物。该类化合物可用于制备抗糖尿病及其并发症药物、抗心血管疾病药物、减肥药物、治疗代谢综合征药物。【IPC分类】A61P3-10, A61P3-04, A61K31-58, A61P3-00, A61P9-12, A61P9-10, C07J43-00, A61P3-06【公开号】CN104693264【申请号】CN201510067773【专利技术人】李晶, 张丽颖, 张雷, 吴芳萍 【申请人】华南理工大学【公开日】2015年6月10日【申请日】2015年2月9日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其特征在于，该化合物具有式I所示结构或其药学上可接受的盐或酯：其中：X1、X2、X3和X4全为C或者X1、X2、X3和X4之一为N而其他全为C；R1为H、卤素、羟基、氰基、C1‑6的烷基，C1‑6的烷氧基，三氟甲基、乙烯基或乙炔基；n代表1‑6的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李晶，张丽颖，张雷，吴芳萍，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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