一种醋酸阿比特龙的纯化方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，本发明专利技术提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法是在醋酸酐和有机碱存在下，将醋酸阿比特龙盐解离成游离醋酸阿比特龙的方法，游离得到的醋酸阿比特龙高效液相色谱法(HPLC)纯度大于99％，然后以乙腈重结晶精制醋酸阿比特龙，可以得到HPLC纯度大于99.7％的符合药用标准的醋酸阿比特龙，水解杂质阿比特龙小于0.02％。该方法解决了醋酸阿比特龙解盐过程不可避免的水解杂质阿比特龙的产生问题，简化了纯化工艺，节约试剂，且易于操作，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙的纯化方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及到一种醋酸阿比特龙的纯化方法。
技术介绍
前列腺癌是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果，欧洲国家前列腺癌发病率高，死亡率仅次于肺癌，亚洲国家前列腺癌的发病率呈迅速上升的趋势，前列腺癌在我国男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中的发病率已跃居第三位。醋酸阿比特龙是一种靶向细胞色素CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂解酶)抑制剂，而细胞色素P45017A1在睾丸激素的生成中起重要作用。醋酸阿比特龙正是通过抑制细胞色素CYP17，减少睾丸激素的生成而起作用。2011年4月28日，美国食品和药物管理局批准了醋酸阿比特龙(商品名：Zytiga)与泼尼松(又名强的松，一种类固醇药物)联合用于既往接受含多西他赛的化疗方案治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的治疗，2012年12月，美国FDA批准Zytiga扩大用于晚期(转移性)去势抵抗性前列腺癌化疗前患者的治疗。增加抗乳腺癌适应症，目前处于临床III期。醋酸阿比特龙的化学名称：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，分子式：C26H33NO2，分子量：391.55。下为醋酸阿比特龙的化学结构式，醋酸阿比特龙是阿比特龙的前药。醋酸阿比特龙的制备路线主要有两条。专利WO9320097，CN102030798,WO2006021777,WO2006021776，J.Med.Chem.38,2463-2471,1995,等文献报道的合成路线一如下:其合成路线是以醋酸去氢表雄酮为起始物料，第一步采用二氯甲烷溶剂，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶为附酸剂，与三氟乙酸酐反应，产品柱层析纯化后用正己烷重结晶，得到17-三氟甲磺酸酯醋酸去氢表雄酮，收率58％。第二步suizik反应，在碳酸钠，双三苯基膦氯化钯((PPh3)2PdCl2)存在下，在80℃与二乙基(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应，柱层析纯化后正己烷重结晶，得到醋酸阿比特龙，收率84％。文献中通过两步反应总收率不到50％，而且每步都经过柱层析纯化。该工艺在工业化的生产中会存在较大的问题，不适宜工业化生产。制备中用到的有机碱2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、三氟甲磺酸酐和二乙基-3-吡啶基硼烷都非常昂贵。DTBMP参加反应容易发生副反应，导致脱氢表雄酮的乙酰基消除，生成难以除去的副产物。专利GB2282377，WO9509178，Org.Prep.Proced.Int,1997,29(l),123-134,则报道了另外一种合成方法，合成路线二如下：该路线是以脱氢表雄酮为原料，在硫酸肼催化下先与水合肼反应，形成脱氢表雄酮-17-腙，然后在四甲基胍的催化下，再与碘反应得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，然后在钯试剂((PPh3)2PdCl2)催化下，与二乙基-3-吡啶基硼烷进行Suzuki偶联反应，得到阿比特龙，最后将阿比特龙乙酰化得到醋酸阿比特龙。第一步水合肼，硫酸肼，反应3天，反应物倒入水中析出产品，通过过滤分离得到。收率98％；第二步THF为溶剂，1,1,3,3-四甲基胍为碱，0℃反应，过滤，浓缩，溶解后洗涤，浓缩干，重结晶，收率90％；第三步80℃反应48小时，乙醚提取，浓缩掉四氢呋喃(THF)，粗品用甲苯重结晶，收率：56％；第四步乙醚，三乙胺，4-二甲氨基吡啶催化剂，乙酰氯室温反应12小时，过滤，滤液浓缩，先用乙醇/水＝1:1重结晶，后用正己烷重结晶，收率84％。或者吡啶条件下用乙酸酐进行乙酰化。整个反应的时间比较长，第一步三天，第三步反应48小时，很难实行工业化生产。水合肼毒性较大，实验操作危险性高，给三废处理带来沉重的负担，二乙基-3-吡啶基硼烷非常昂贵，需要柱层析分离，不适合工业化生产。这两条路线无论那条路线所获得的醋酸阿比特龙纯度都不理想，都需采用柱层析方法纯化，产品纯度和收率偏低，不适合工业化生产。而在适合工业化的精制工艺中成盐精制是最为可行的工艺。文献CN101044155中也是采用上述合成路线一的方式，文献中提及第一步与三氟甲磺酸酐反应时，有25％左右的原料反应不完，但是不去分离纯化，直接进行下一步Suzuki偶联反应，得到的产品比较杂，有未反应完的醋酸去氢表雄酮、二乙基(3-吡啶基)硼烷等，还有一些副产物。文献中为了实现工艺放大，采用了成盐的方式进行纯化。路线如下式：但是该工艺的纯化方法在甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时，得到的反应液是很粘稠的悬浮液，很难通过过滤进行分离，而且容易造成杂质的包裹，需要进一步重结晶纯化后再游离得到醋酸阿比特龙。而且甲磺酸酯类物质是潜在的基因毒性杂质，对产品的质量及安全性带来一定的影响。在第一步形成三氟甲磺酸酯的时候，改变了WO9320097中的2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，改用比较便宜的三乙胺，效果相当。文献CN102030798在文献CN101044155的研究基础上，研究了通过三氟甲磺酸与阿比特龙成盐的方式进行纯化。虽然在纯化上有一定的效果，但是得到的产品还有大于1％的杂质存在。WO2006021776(CN101044155)和WO2006021777公开一种成甲磺酸盐的方法，CN101044155实施例3还公开可选择盐酸和硫酸，形成醋酸阿比特龙盐酸盐或醋酸阿比特龙硫酸盐，CN201010597372(公布号：CN102030798)中公开了三氟甲磺酸盐方法，CN201110318824(公布号：CN103059090)公开了成草酸盐方法，CN201210039644(公布号：CN103254265)公开了成三氟乙酸盐方法，CN201210201917(公布号：CN102731605)公开了成磷酸盐的方法。这些成盐方法都可以得到纯度较好的醋酸阿比特龙盐。但是按照这些专利报道的通用的无机碱解盐工艺(醋酸阿比特龙盐加入二氯甲烷，搅拌溶解，加入碳酸氢钠和水或碳酸钠和水或20％碳酸氢钠水溶液或20％碳酸钠水溶液，搅拌分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，抽滤、浓缩得游离的醋酸阿比特龙)所获得产品中含有较多的醋酸阿比特龙脱乙酰化的产物阿比特龙(如下式所示)。根据规模大小，该杂质含量在1％至10％不等。因此需要有一个较好的解盐工艺使得解盐后的醋酸阿比特龙含有较少的阿比特龙杂质。
技术实现思路
：本专利技术提供了一种醋酸阿比特龙的纯化方法。该方法选用合适的溶剂，在醋酸酐和有机碱存在下加热反应将醋酸阿比特龙盐解离得到醋酸阿比特龙，游离得到的醋酸阿比特龙高效液相色谱法(HPLC)纯度大于99％。然后以合适有机溶剂例如乙腈或甲醇精制醋酸阿比特龙，可以得到很高纯度的目标产物，HPLC纯度大于99.7％，醋酸阿比特龙的脱乙酰化产物阿比特龙小于0.02％，该方法简化了纯化工艺，操作简单，且成本较低，有利于工业化生产。本专利技术的技术方案包括以下步骤：步骤(1)游离反应：将醋酸阿比特龙盐加入合适的溶剂，在乙酰化试剂醋酸酐或乙酰氯和有机碱存在下加热至回流温度，保持回流温度2.5小时，进行碱中和游离反应将醋酸阿比特龙盐解盐；搅拌下降温至室温搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用水淋洗，45～55℃干本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于包含以下步骤：步骤(1)游离反应：将醋酸阿比特龙盐加入合适的溶剂，在乙酰化试剂醋酸酐和有机碱存在下加热至回流温度，保持回流温度2.5小时，进行碱中和游离反应将醋酸阿比特龙盐解盐；室温搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用水淋洗，45～55℃干燥，得到HPLC纯度大于99％的游离的醋酸阿比特龙；化学反应式如下：HX代表一元或多元酸；步骤(2)重结晶：在反应容器中加入醋酸阿比特龙，加入乙腈加热至回流，保持回流温度10～30分钟，醋酸阿比特龙与乙腈的重量体积比为1:3～5，自然降至室温搅拌析晶5h，抽滤，滤饼用少量乙腈淋洗，滤饼于45～55℃干燥，得到HPLC纯度大于99.7％的符合药用标准的醋酸阿比特龙。

【技术特征摘要】
1.一种醋酸阿比特龙的纯化方法，其特征在于包含以下步骤：步骤(1)游离反应：将醋酸阿比特龙盐加入合适的溶剂，在乙酰化试剂醋酸酐和有机碱存在下加热至回流温度，保持回流温度2.5小时，进行碱中和游离反应将醋酸阿比特龙盐解盐；室温搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用水淋洗，45～55℃干燥，得到HPLC纯度大于99％的游离的醋酸阿比特龙；化学反应式如下：HX代表一元或多元酸；所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺或4,4-二甲胺基吡啶；步骤(2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：何社辉，张水华，马鸿杰，张英，
申请(专利权)人：深圳科兴生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44