阿比特龙及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了制备阿比特龙的中间体，以及制备阿比特龙及其中间体的方法。所述中间体包括式(IV)化合物，其中R代表羟基保护基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿比特龙及其中间体的制备方法相关申请的交叉引用本申请是基于35U.S.C.§119(e)，要求2013年6月28日提交的申请号为61/840,590的美国临时专利申请的权益的申请，其全部内容在此通过引用并入本文。就联邦资助研究和开发下所作专利技术的权利声明不适用对以光盘形式递交的"序列表"、表格或计算机程序列表附件的引用不适用专利技术背景本申请涉及以高得率和高纯度获得阿比特龙和衍生物(如乙酸阿比特龙)的的新方法，以及所述方法中有用的新中间体。乙酸阿比特龙(的活性成分)是阿比特龙的乙酸酯，其为CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂合酶)的抑制剂。乙酸阿比特龙在化学上被命名为(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，且其结构为：乙A酸bir阿ate比r特ne龙acetate乙酸阿比特龙是强生公司(JohnsonandJohnson)以商标名制造的。阿比特龙的前药抗雄激素乙酸阿比特龙是以250mg的片剂给药以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。第三期临床试验在2010年9月开始，且结果显示总存活期延长3.9个月。随后，在加速的六个月审查后，在2011年4月乙酸阿比特龙经FDA批准。截至2012年3月，乙酸阿比特龙的产量超过2.5吨且全球销售额超过4亿美元。乙酸阿比特龙是GerryPotter在1990年在伦敦癌症研究所的关于癌症治疗的英国癌症研究中心发现。乙酸阿比特龙的商业化权利被转让给英国技术集团(BritishTechnologyGroup,BTGplc)。乙酸阿比特龙的早期路径如图5所示(见美国专利5,604,213号，方案1)。简言之，在2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)的存在下，在二氯甲烷(DCM)中采用三氟甲磺酸酐(Tf2O)处理乙酸普拉睾酮酯1得到粗制的三氟甲磺酸乙烯酯2。采用硅胶柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷重结晶以得到得率为58％的纯化的三氟甲磺酸乙烯酯2。随后在催化量的二氯化双(三苯膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)存在下完成三氟甲磺酸乙烯酯2和二乙基(3-吡啶基)硼烷3的Suzuki偶合。通过硅胶柱层析纯化所得粗产品混合物，接着从正己烷中重结晶。以84％的得率得到所需乙酸阿比特龙。后续努力涉及在不使用柱层析的情况下分离三氟甲磺酸乙烯酯2(见WO2006021776A1，见图6，方案2)。同时，采用易得的碱(2,6-二甲基吡啶，Et3N，或DIPEA)代替昂贵的DTBMP。尽管付出上述努力，乙酸普拉睾酮酯1的转化仅有中等得率。如HPLC所示，所述粗产品混合物包含约60％的三氟甲磺酸乙烯酯2和约20％的未反应的乙酸普拉睾酮酯1以及一定量的三烯4。乙酸普拉睾酮酯1和三烯4均难以通过重结晶有效去除。所述粗制三氟甲磺酸乙烯酯2混合物未经纯化接着直接进入与二乙基(3-吡啶基)硼烷3进行的后续Suzuki偶合。所得粗产品混合物确定含有乙酸阿比特龙酯和约3/1比例的未反应的乙酸普拉睾酮酯1，但也含有一定量的三烯5。同样，乙酸普拉睾酮酯1和二烯5难以通过重结晶有效去除。然而，BTGplc报道称乙酸普拉睾酮酯1和三烯5均可通过成盐步骤成功去除(WO2006021776A1)。对应的酸可选自盐酸、硫酸、甲苯酰或甲磺酸(MsOH)。在所评估的四种盐中，乙酸阿比特龙MsOH盐显示结果最好。乙酸阿比特龙MsOH盐优选地从MTBE和乙酸乙酯的混合物制得(图7，方案3)。在从异丙醇(IPA)重结晶后，以约33％的总得率得到所述纯化的乙酸阿比特龙MsOH盐，且纯度从87.7％提高到96.4％。Wanle制药(CN102030798A)公开了一种紧密相关的方法，其使用三氟甲磺酸(CF3SO3H)代替MsOH生产了对应的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐(图8，方案4)。乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐也是优选地从MTBE和乙酸乙酯的混合物制得。首先使用Na2CO3(水性)中和所得重结晶的乙酸阿比特龙三氟甲磺酸盐，接着从正己烷重结晶生成所需乙酸阿比特龙。在图9，方案5示意描述了一种以普拉睾酮6开始、可避免使用昂贵的位阻碱(DTBMP)以及有毒的Tf2O的不同方法(见美国专利5,604,213号和WO95/09178)。在催化量的硫酸肼(H2NNH2-H2SO4)存在下将普拉睾酮6与水合肼(H2NNH2-H2O)在乙醇中混合，得到得率为98％的腙7。在用I2处理乙醚和四氢呋喃混合物中的腙7和1,1,3,3-四甲基胍(TMG)后得到得率为90％的碘乙烯8。在催化量的Pd(PPh3)2Cl2存在下，碘乙烯8和二乙基(3-吡啶基)硼烷3之间也可进行Suzuki反应。然而，所述反应非常慢，需要2-4天完成。所得产品混合物包含约5％的二聚体10。在后续从乙腈/甲醇和甲苯/甲醇的混合物作重结晶后，制得得率为57％的具有所需纯度水平的阿比特龙9。用吡啶配制的乙酸酐(Ac2O)处理阿比特龙9得到粗制乙酸阿比特龙。仍需反相柱层析以去除对应的二聚体11。CrystalPharm(WO2013030410A2)公开了另一种获得阿比特龙9的方法(图10，方案6)。起始于普拉睾酮6，基于美国专利5,604,213号提供的条件，经过两步得到得率为86％的碘乙烯8(图9，方案5)。碘乙烯8中的羟基以90％的得率转换为其对应的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)醚12。在低温条件下(–78℃)将n-BuLi加入甲硅烷基醚12，使用硼酸三乙酯捕获对应的乙烯基锂中间体，接着进行水解从而经两步提供得率为81％的乙烯基硼酸13。在回流温度(约70℃)下，在四氢呋喃和水的混合物中，有适当的碱和催化量(6摩尔％)的二氯[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]-钯(II)(Pd(dppf)Cl2)-二氯甲烷存在下，将乙烯基硼酸13与3-溴吡啶偶合。在反应完成后，浓缩所述混合物并采用乙酸乙酯稀释，接着添加盐酸水溶液获得阿比特龙9。随后，以70％得率分离所得阿比特龙9盐酸盐(从普拉睾酮6开始的总得率为49％)，纯度未知。Zach系统(WO2013053691A1，见图11，方案7)描述了一种通过甲酸普拉睾酮14制备阿比特龙6的改进的方法，其与BTG的方法紧密相关。使用甲酸处理普拉睾酮6以定量产生甲酸普拉睾酮14。在2,6-二甲基吡啶存在下，将甲酸普拉睾酮14与Tf2O在二氯甲烷中反应，得到粗制三氟甲磺酸乙烯酯15。所述反应的转换率为80-85％，产生70-75％的三氟甲磺酸乙烯酯15，15-20％的未反应的甲酸普拉睾酮14，和<3％的二烯烃16。在Pd(PPh3)2Cl2的存在下，将所述粗制混合物与二乙基(3-吡啶基)硼烷3进行Suzuki交叉-偶合得到粗制甲酸阿比特龙17。用甲醇配制的10％NaOH水溶液水解所得混合物得到粗制阿比特龙9。在二氯甲烷/甲醇中纯化粗制阿比特龙9，且从普拉睾酮6开始，所得纯化阿比特龙9的总得率约50％。随后以非常直接的方式实现阿比特龙9的乙酰化，从而以90％的得率得到乙酸阿比特龙。CRC中心(申请人同美国专利5,604,213号)在OrganicPreparationsandProceduresInt.，29(1)，123-134(1997)中记载到(见方案5)，在未保护3-羟基官能团的情况下，进行碘乙烯8与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(IV)化合物的方法：其中R代表羟基保护基团，包括：a)将式(II)化合物转化为式(III)化合物b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式(IV)化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.28 US 61/840,5901.一种制备式(I)阿比特龙的方法：包括：(a)将式(II)化合物转化为式(III)化合物其中R代表羟基保护基团；(b)将式(III)化合物与三氟甲基磺酰化试剂反应，接着与强碱反应以得到式(IV)化合物(c)脱保护式(IV)化合物以得到式(V)化合物和(d)将式(V)化合物与式(VI)化合物偶合以得到式(I)阿比特龙其中X为硼基基团或者硼烷基基团。2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团选自下组：三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、四氢吡喃基(THP)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)和三苯基甲基(Tr)。3.如权利要求2所述方法，其特征在于，所述羟基保护基团为三甲基甲硅烷基(TMS)。4.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂选自下组：N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)、N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺或N-(2-吡啶基)三氟甲磺酰亚胺。5.如权利要求4所述方法，其特征在于，所述三氟甲基磺酰化试剂为N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)。6.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述强碱为酰胺基有机金属试剂。7.如权利要求6所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂选自下组：六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅烷胺基钾(KHMDS)、六甲基二硅烷胺基锂(LiHMDS)和二异丙基氨基锂(LDA)。8.如权利要求7所述方法，其特征在于，所述酰胺基有机金属试剂为六甲基二硅烷胺基钠(NaHMDS)。9.如权利要求1所述方法，其特征在于，X具有式–BY2，其中Y选自：烷基、烷氧基或羟基。10.如权利要求9所述方法，其特征在于，Y选自下组：乙基和羟基。11.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(d)在钯催化剂存在下进行。12.如权利要求11所述方法，其特征在于，所述钯催化剂选自下组：二氯化双(三苯膦)钯(II)(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、二氯(1、2-双(二苯膦)乙烷)钯(II)(PdCl2(dppe)2)、二氯化[1,1’-双(二苯膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(PdCl2(dppf)·CH2Cl2)、二氯化双(苄腈)钯(II)(Pd(PhCN)2Cl2)和二氯化双(乙腈)钯(II)(Pd(CH3CN)2Cl2)。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭隆皇，方晓萍，吴明峰，张毓升，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71