有抗癌作用的阿比特龙衍生物制造技术

有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其结构通式如下：。本发明专利技术能保证提高阿比特龙溶解性，生物可利用度等生物物理属性；在制剂和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药工程，具体为有抗癌作用的阿比特龙（Abiraterone)衍生物。
技术介绍
阿比特龙（结构式 I)是一种 17a_hydroxylase/C17, 201yase (CYP17A1)抑制 齐，它具有强活性（IC50=4nM)和高选择性等特点；CYP17A1是体内生 物合成雄性激素和雌性激素一种重要的酶，在睾丸、肾上腺、前列腺等癌症组织中高表达。 CYP17A1的作用是催化转化孕酮（progresterone)和孕烯醇酮（prognenolone)成相应的 17-羟基衍生物，随后进一步催化转化形成andrognes dehydropiandrosterone (DEHA)和 androsteredione，而DEHA是睾丸素（testosterone)的生物合成前体。因此，阻断CYP17A1 的活性将降低前列腺癌症病人体内睾丸素和其它雄性激素的浓度，达到抑制癌症的效果。 阿比特龙溶解性差，生物可利用度很低（在大鼠中4. 1 %，Biomedical Chromatography，2012, 26, 761-768)。临床使用的是它的一种衍生物-醋酸阿比特龙（结 构式罐名編用于治疗纖抗性前列腺?,醋酸 阿比特龙作用基理是口服后通过肠胃吸收，然后在肝中降解成为活性成分阿比特龙。 尽管醋酸阿比特龙的生物物理属性比阿比特龙有所提高，仍然被定义为 BCS (Biopharmaceutics Classification System)四类药，通常这类药不能很好的被吸收， 属于低溶解度和低生物可利用度的药。醋酸阿比特龙水溶性仍然低于〇. 01mg/mL，而美国 药典定义水溶性低于〇. lmg/mL为"不溶"。水溶性低也是导致生物可利用度差的原因之一。 去势抵抗性前列腺癌（CRPC)患者需每天口服1000 mg醋酸阿比特龙（四片250mg Zytiga), 浓度峰值（Cmax)为226±178ng/mL，AUC为1173±690ng.hr/mL，绝对生物可利用度不超过 10% (以上数据来自 FDA Zytiga prescribing information 和 W02014009434)，醋酸阿比 特龙的生物物理属性有很大提高的空间。同时，由于该药脂溶性较好，因此食物对它的药代 有非常大的影响。和空腹服用相比，食用某些高脂食物会5到10倍地增加该药的吸收，极 可能增加药物副作用。因此，Zytiga标注为只能空腹服用。 因此在医药领域，存在提高阿比特龙和醋酸阿比特龙溶解性，生物可利用度和降 低食物对药物吸收影响的需要。 前体药物（prodrug)，也称前药，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活 性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前体药物 本身没有生物活性或活性低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增 加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。Phosphonomethyl结构被用 来生成一些有药学活性化合物的前药，比如在文献J. Med. Chem. 1999,42, 3094-3100中的 报导。醋酸阿比特龙是阿比特龙的-种前药。 虽然前药形式的原理在本
被广泛接受，但前药形式的实际使用却并不容 易。因为前药形式必须保证能提高存在提高溶解性，生物可利用度等生物物理属性；在制剂 和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。找到符 合所有条件的前药形式有可能很困难。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于提供有抗癌作用的阿比特龙衍生物，以解决上述背 景技术中的缺点。 本专利技术所解决的技术问题采用以下技术方案来实现： 有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其结构通式如下： 包括各种盐以及互变异构体，其中： Rl和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任 选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代 或多取代，-OR，，-SR，，-NHR，，-NR，2, -CN，-C00R，，-OC(O) R，，N(R，）2, -NHC(O) R，，-C(O) NE(R'）2,-NC(O) 2R'，-OC (O)N(R，）2,-S (O)2R'或-NHS(O) 2R'；以上 R' 选自 H，被任选取代的 低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； Rl和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基； η是一选自0，1，2, 3的整数； X选自H或药学上可接受的盐。 有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其另一结构通式如下： 包括各种盐以及互变异构体，其中： Rl和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任 选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代 或多取代，-OR，，-SR，，-NHR，，-NR，2, -CN，-C00R，，-OC(O) R，，N(R，）2, -NHC(O) R，，-C(O) NE(R'）2,-NC(O) 2R'，-OC (O)N(R，）2,-S (O)2R'或-NHS(O) 2R'；以上 R' 选自 H，被任选取代的 低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； Rl和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基； X选自H或正离子形成药学上可接受的盐； 本专利技术中，X可以是有机或无机正离子，包括但不限于含苯乍生（benzathine)、氯 普鲁卡因（chloroprocaine)、胆碱（choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲 胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的正离子；优选自Li+，Na+，K+，和Ca2+ 本专利技术中，所述结构通式（IV)的合成包括以下步骤： 其中阿比特龙（Abiraterone，结构式I)的合成在本
已有文献报导，比如 W093/20097, W095/09178 和 W02006/021777。 本专利技术中，其中Rl和R2可以是H。 本专利技术中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物具体表现但不局限为下列结构： 本专利技术中，所述有抗癌作用的阿比特龙衍生物用于治疗前列腺癌。 有益效果：本专利技术能保证提高阿比特龙溶解性，生物可利用度等生物物理属性； 在制剂和给药时保持很好的稳定性；在给药后能降解并释放活性化合物；低毒性等特点。【具体实施方式】 为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例，进一步阐述本专利技术。 实施例1 运用已知的有机合成技术能便捷地制备所示的化合物。许多具体制备方法发表在 本领域技术人员熟知的参考文献中。其中一个代表文献是Marchl994, Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechani sm and Structure，N.Y，McGraw Hi 11。本实施例具体为 以下结构的合成步骤： 第一步：原料 I (109mg，0· 31mmol)溶于乙酸（5mL)，乙酸酐（1.0 mL，10. 5mmol)和 DMSO (I. 5mL)的混合液。反应在室温下搅拌5天本文档来自技高网...

【技术保护点】
有抗癌作用的阿比特龙衍生物，其特征在于，其结构通式如下： 包括各种盐以及互变异构体，其中： R1和R2各自独立选自：H，被任选取代的低级烷基，被任选取代的低级烯基，被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基、芳基、杂环，其中芳基或杂环可以被以下基团单取代或多取代，‑OR’，‑SR’，‑NHR’，‑NR’2，‑CN，‑COOR’，‑OC(O)R’，N(R’)2，‑NHC(O)R’，‑C(O)NE(R’)2，‑NC(O)2R’，‑OC(O)N(R’)2，‑S(O)2R’或‑NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基； R1和R2也可以形成3到7元的被任选取代的环烷基； n是一选自0，1，2，3的整数； X选自H或药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：丁炬平，
申请(专利权)人：北京朗瑞邦科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11