一种阿比特龙乙酸酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。本发明专利技术方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。

A method for the preparation of abiraterone acetate

The invention discloses a preparation method of abiraterone acetate, which comprises the following steps: dehydroepiandrosterone acetate and 3- Chloropyridine Grignard reagent in ethyl ether as solvent, condensation reaction, after dehydration of abiraterone acetate crude; abiraterone acetate as solvent in the crude methanol, hydrolysis under alkaline conditions prepared, 17- (3- pyridyl) - androst -4,16- diene -3 beta alcohol; 17- (3- pyridyl) - androst -4,16- diene -3 beta alcohol recrystallization; 17- (3- pyridyl) - androst -4,16- diene -3 beta alcohol and acetyl chloride was prepared by the reaction of abiraterone acetate. The method of the invention has the advantages of simple operation, using cheap raw materials, mild reaction conditions, low equipment requirements, high total yield, with the advantages of synchronous solvent recovery, low production cost, easy to scale production, has significant value for industrial application.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备阿比特龙乙酸酯的方法，属于药物合成

技术介绍
阿比特龙乙酸酯(Abirateroneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯)是由美国centocoroftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂；其结构如下：研究表明，阿比特龙乙酸酯与泼尼松(Prednisone)联用可以用于对传统激素治疗耐药的转移性晚期前列腺癌，不但可以降低其前列腺特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期前列腺癌症患者的生命。有研究表明，用于抵抗性晚期转移性前列腺癌症患者在进行化疗前使用有疗效。目前关于阿比特龙乙酸酯的制备方法有以下几种：世界专利WO9509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙乙酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍了大规模生产。专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯，活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙乙酸酯。该路线中制备活性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼烷价格昂贵，不利于工业化生产。在中国专利CN201210078438.2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试剂制备得到阿比特龙乙酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要超低温(-78℃)，无水无氧。不利于工业化生产。综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙乙酸酯的合成路线，路线长，成本高，收率低，三废方面存在很大问题，尤其是如何提高化学选择性以及提纯，对于阿比特龙乙酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的在于提供一种新的阿比特龙乙酸酯的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下主要技术方案：一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；B)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；c)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇重结晶；d)17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。所述步骤a)反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.0-1.1。所述步骤a)反应的温度为-10℃～20℃，优选0℃。所述步骤a)脱水使用的脱水剂以伯吉斯试剂为佳。所述步骤b)碱性条件下水解的碱性为无机碱，优选碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。所述步骤c)的重结晶溶剂为异丙醇。所述步骤d)的溶剂为二氯甲烷。具体的说，一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，采用如下步骤：将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂乙醚中，降温至0℃，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；将阿比特龙乙酸酯粗品溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；将重结晶后的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，干燥，即得。技术效果：本专利技术采用格式试剂反应制得阿比特龙乙酸酯粗品，然后水解得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇，之后加入乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯纯品，反应步骤短，收率高，纯度高达99.5％以上，终产物中17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇含量低于0.1％，而且本专利技术没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收；本专利技术操作简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。具体实施方式现结合实施例对本专利技术做进一步详细、完整地说明，但并非限定本专利技术的范围。实施例1：化合物B合成将30g(0.091mol)化合物A溶于300ml乙醚中，降温至0℃，滴加90.5g(0.100mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸馏除掉乙醚，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加入23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应1h，补加23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，TLC监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30.1g化合物B，收率84.7％。实施例2：化合物C的合成将20g(0.051mol)化合物B溶于100ml甲醇中，向体系中加入4.08g(0.102mol)氢氧化钠10ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50℃干燥，得17.1g化合物C，收率95.8％。实施例3：化合物C精制将15g(0.042mol)化合物C，加入45ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0℃，析晶1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50℃干燥，得12.3g化合物C，收率82％。实施例4：化合物B的合成将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷，4.2g(0.042mol)三乙胺，3.5g(0.036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40℃干燥，即得9.7g阿比特龙乙酸酯，收率89.8％，纯度99.6％，终产物中化合物C含量低于0.1％。δ1.05(3H，s，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：a)  醋酸去氢表雄酮和3‑氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；b)  阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17‑（3‑吡啶基）‑雄甾‑4,16‑二烯‑3β‑醇；c)  17‑（3‑吡啶基）‑雄甾‑4,16‑二烯‑3β‑醇重结晶；d)  17‑（3‑吡啶基）‑雄甾‑4,16‑二烯‑3β‑醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。

【技术特征摘要】
1.一种阿比特龙乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
a)醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂在乙醚为溶剂时，发生缩合反应，经过脱水制得阿比特龙乙酸酯粗品；
b)阿比特龙乙酸酯粗品在甲醇做溶剂，碱性条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；
c)17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；
d)17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰氯反应制得阿比特龙乙酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述所述步骤a）中反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1-2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-氯吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1.0-1.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为-10℃~20℃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤a)反应的温度为0℃。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a）脱水使用的脱水剂为伯吉斯试剂。
7.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：冉勇，陈琳，钟齐昌，
申请(专利权)人：重庆安格龙翔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50