一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法技术

一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法本发明专利技术涉及一种阿折地平中间体乙酸脒改进的制备方法，该方法以现场制备HCl气体取代传统的通入HCl气体，使得各种起始物料的投料比例完全可控，保证了每批反应液中产生的氯化氢是准确定量的，大生产工艺重现好；同时使用工业标准物料即可，不需提前进行无水处理；而且改进后的工艺一方面减少了很多操作工序，如溶剂预干燥、通气管路和通气量的调试与监测、通气的水分定时监测、通气耗时较长等，提高生产效率；另一方面改进后所得到的乙酸脒产品收率与质量有大幅度的提高，收率达到75%以上，HPLC纯度达到99.0%以上。

Method for preparing alpha amino acid acetate intermediate

A preparation method of Azelnidipine intermediates by acetic acid the invention relates to a preparation method of Azelnidipine intermediate acetic acid amidine improvement, the method of preparation of HCl gas field to replace the traditional HCl gas is added, the proportion of the material is completely controllable starting materials of various investment, ensure the production of each batch reaction of hydrogen chloride in the liquid is accurate, production process and good repeatability; at the same time using the industry standard material can not advance without treatment; and the improved technology on the one hand to reduce a lot of operational processes, such as solvent pre drying, ventilation pipes and ventilation ventilation, debugging and monitoring of water monitoring, ventilation time timing so, to improve the production efficiency is greatly improved; ethyl amidine product yield and quality are improved on the other hand, the yield is more than 75%, the purity of HPLC is 99% Above\u3002

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法，属医药

技术介绍
阿折地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB），CCB作为一线高血压治疗药，由于降压效果可靠性而被广泛应用。阿折地平原料药的制备需要使用到关键中间体脒基乙酸（N-二苯甲基环丁杂环-3-醇）酯乙酸盐，简称乙酸脒（化合物III），目前有关它的制备，常用的路线与方法如下：（一）通入氯化氢气体法该路线以化合物I为起始物料，加入基本等摩尔量的乙醇，在溶剂（二氯甲烷或氯仿）严格无水的条件下，通入干燥的氯化氢气体，先生成中间态II的盐酸盐，经中和得到中间体II，不纯化直接加入乙酸铵，以乙腈为溶剂反应得到乙酸脒：目前几乎所有报道均采用这条路线，例如ChemicalandPharmaceuticalBulletin,1995,43（5）：797-817、CN103183663、CN103509003、CN101475521、CN102453023、CN103130700、CN87107150A、EP0266922、JP2011201804等。该路线存在的问题是，向反应液中通入氯化氢气体是一个非常难于控制的生产操作，原因如下：（1）工业氯化氢气体必需经过减压装置和各种管道连接到反应釜中，由于氯化氢气体腐蚀性非常强，容易导致设备阀门失效和管路泄漏，造成生产车间安全事故。（2）经实验，氯化氢的浓度对中间体II反应的效果有非常大的影响，浓度越低反应效果越差。而通入反应液中的氯化氢气体溶解到反应液的效率受多种因素的影响，如液面下通气装置、液面高度、搅拌速度、液温等，造成即使通入同样量的干燥氯化氢气体，吸收后反应液中的氯化氢浓度也不相同。（3）通入氯化氢气体的量难于掌握。尽管可以通过气体流量计来折算，但精确的量不能在线监控，需要断开气瓶称量，用减重的方法确定精确的通入量，操作繁琐。（4）通入氯化氢的速度要求均匀且不能太快，导致通入时间长，影响生产效率。（5）工业氯化氢气体含有一定量的水分，在制备化合物II的过程中，所用溶剂含水或通入的氯化氢带入水气很容易形成副反应，影响产品收率和质量，具体副反应经过如下：因此严格控制第一步反应所用物料的水分对反应成败非常关键，大生产通工业氯化氢需要用到浓硫酸干燥装置，但浓硫酸吸水达到一定程度后，吸水效果与效率变差，或不再吸水，需要频繁监测氯化氢气体中的水分，更换干燥剂，操作与处理麻烦。综上所述，通入氯化氢气体法由于物料含水量的不同、通入氯化氢量的不同等因素的影响，会导致每批中间体II的收率与质量不稳定，并最终导致产物乙酸脒的质量与收率不稳定。（二）羟胺还原法《中国医药工业杂志》,2012,43（11）:885-887采用创新工艺来制备乙酸脒：经过对实验的重复验证，并未获得预期目标产物VI，而是得到化合物I的羟胺胺解产物：。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法。本专利技术的技术方案是一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法，其特征在于，化合物I与醇R’OH在现场制备的HCl作用下，经后处理得到化合物II，化合物II再与醋酸铵反应得到式III所示的乙酸脒：其中，R’为甲基或乙基；所述现场制备的HCl，是指在同一反应体系中，通过化学反应产生的HCl。根据本专利技术，优选的，所述现场制备的HCl可以通过酰氯化合物VII与醇化合物VIII反应得到：其中，化合物VII中R为烷基或(CH2)mCOCl，m=0或1；化合物VIII中R’定义同前。根据本专利技术，酰氯与醇现场制备HCl时，所述酰氯化合物VII选自乙酰氯、丙酰氯、草酰氯、丙二酰氯；醇化合物VIII优选工业级无水甲醇、无水乙醇。根据本专利技术，酰氯与醇现场制备HCl时，反应生成的有机酸酯IX可作为反应溶剂。根据本专利技术，酰氯与醇现场制备HCl时，反应体系需要加入适量稀释溶剂，这种溶剂不能参与反应且对反应的物料有比较好的溶解性，优选二氯甲烷、氯仿。根据本专利技术，酰氯与醇现场制备HCl时，当酰氯化合物VII只有一个酰氯基团，即R为烷基时，各物质投料比为I：VII：VIII=1：N：（N+1），其中，N为大于1的数，优选8~13；当酰氯化合物VII有两个酰氯基团，即R为(CH2)mCOCl，m=0或1时，各物质投料比为I：VII：VIII=1：N/2：（N+1），N为大于1的数，优选8~13。根据本专利技术，利用酰氯与醇现场制备的HCl制备化合物II时，操作过程如下：向稀释溶剂中加入酰氯VII，控温10℃下缓慢加入醇VIII，或酰氯VII与醇VIII的加入顺序对调，滴加完毕，再加入化合物I，控制10℃以下继续反应至完全，经后处理即可得到化合物II。根据本专利技术，化合物II与醋酸铵反应制备式III所示的乙酸脒，按照背景资料“通入氯化氢气体法”相关文献公开的方法即可获得。本专利技术的有益效果是采用现场制备HCl气体取代传统的通入HCl气体，可以：（1）通过控制各起始物料的投料比例，保证每批反应液中产生的氯化氢是准确定量的，从而确保每批反应的效果一致，大生产工艺重现好；（2）使用工业标准的物料，不需要预先进行无水处理；（3）减少很多操作工序，如溶剂预干燥、通气管路和通气量的调试与监测、通气的水分定时监测、通气耗时较长等，提高生产效率；（4）使所得乙酸脒产品收率与质量有大幅度的提高，收率达到75%以上，HPLC纯度达到99.0%以上。具体实施方式：为更好的理解本
技术实现思路
，下面结合具体实施例作进一步说明，但本专利技术不仅局限于此。实施例1将500ml二氯甲烷和628g（8mol）乙酰氯投入反应瓶中，控温0℃以下，再慢滴加414g（9mol）无水乙醇，滴加完毕，加入物料I306g（1mol），控温反应过夜，HPLC监测反应完全。将反应体系慢慢加入浓氨水中，保持体系呈碱性。分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙腈，再加入乙酸铵77g，控温50℃至反应完毕，析出固体，过滤，得到白色结晶乙酸脒289.5g，收率75.6%，HPLC纯度99.2%。实施例2将500ml三氯甲烷和414g（9mol）无水乙醇投入反应瓶中，控温0℃以下，再慢滴加628g（8mol）乙酰氯，滴加完毕，加入物料I306g（1mol），控温反应过夜，HPLC监测反应完全。将反应体系慢慢加入浓氨水中，保持体系呈碱性。分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙腈，再加入乙酸铵77g，控温50℃至反应完毕，析出固体，过滤，得到白色结晶乙酸脒292.2g，收率76.3%，HPLC纯度99.4%。实施例3将800ml三氯甲烷和506g（11mol）无水乙醇投入反应瓶中，控温10℃以下，再慢滴加635g（5mol）草酰氯，滴加完毕，加入物料I306g（1mol），控温反应过夜，HPLC监测反应完全。将反应体系慢慢加入浓氨水中，保持体系呈碱性。分出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙腈，再加入乙酸铵77g，控温50℃至反应完毕，析出固体，过滤，得到白色结晶乙酸脒301g，收率78.6%，HPLC纯度99.6%。实施例4将800ml二氯甲烷和416g（13mol）无水甲醇投入反应瓶中，控温10℃以下，再慢滴加1110（12mol）丙酰氯，滴加完毕，加入物料I306g（1mol），控温反应过夜，HPLC监测反应完全。将反应体系慢慢加入浓氨水中，保本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法，其特征在于，化合物I与醇R’OH在现场制备的HCl作用下反应，后处理得到化合物II，化合物II再与醋酸铵反应得到式III所示的乙酸脒：，其中，醇R’OH中R’为甲基或乙基；所述现场制备的HCl，是指在同一反应体系中，通过化学反应产生的HCl。

【技术特征摘要】
1.一种阿折地平中间体乙酸脒的制备方法，其特征在于，化合物I与醇R’OH在现场制备的HCl作用下反应，后处理得到化合物II，化合物II再与醋酸铵反应得到式III所示的乙酸脒：，其中，醇R’OH中R’为甲基或乙基；所述现场制备的HCl，是指在同一反应体系中，通过化学反应产生的HCl。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述现场制备的HCl可以通过酰氯化合物VII与醇R’OH反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴荣贵，徐可岭，侯普乐，薛复照，
申请(专利权)人：威海迪素制药有限公司，迪沙药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37