本发明专利技术公开了一种1‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：首先以1‑二苯基‑3‑羟基氮杂环丁烷作为原料，在负载型铂催化剂的催化下，发生氢化反应，然后经过Boc保护反应制得1‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷。本发明专利技术提供的制备方法简单，原料价廉易得，工艺条件温和，对设备要求低，且产物纯化简单，收率高，大大降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药领域，具体的涉及一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法。
技术介绍
氮杂环丁烷类化合物作为医药中间体，被大量使用得到重视。近年来通过各种官能团修饰，已经成功的制备并试验了大量新化合物，其中许多化合物具有良好的药物活性。如1-二苯甲基-3-氨基氮杂环丁烷和1-二苯甲基-3-羟基-3-氨甲基氮杂环丁烷近年来已应用在一些抗菌性、抗抑郁类药物合成中。其中，1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷也是较为重要的常用药物中间体，其可以应用于RAK-4类抑制剂的合成。对于1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成，文献报道的是以1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是氢化反应杂乱，不易纯化，最终产品的纯化是通过柱层析的方法。或者以1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是副产品较多，且产品纯化较麻烦，大大提高了生产成本，且产品收率也较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，该制备方法条件温和，对设备要求低，且副产品较少，产品纯化简单，生产成本低，且收率得以提高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由缓冲剂溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室温下反应6-12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述缓冲剂为柠檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩尔比为1：(2-5)。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述负载型铂催化剂为以无机物为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂。作为上述技术方案的优选，所述无机物为二氧化硅或玻璃纤维。作为上述技术方案的优选，所述偶联剂为γ-(甲基丙烯酰氧基)丙基三甲氧基硅烷、双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)多硫化物、β-(3,4-环氧环己基乙基)三甲氧基硅烷、N-二甲基氨基三甲氧基硅烷、γ-硫丙基三乙氧基硅烷、N-β-氨乙基-γ-氨丙基三甲氧基硅烷中的一种或多种混合。作为上述技术方案的优选，所述无机物载体与偶联剂的质量比为(1-2)：1。作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为1：(0.1-0.5)：(0.05-0.15)：
(3-7)：(2-5)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1：(3-10)：(1.5-3)：(1-2)。作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，所述Boc酸酐的滴加速度为3-7ml/min。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术以1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，经过两步反应制得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，副产品较少，产率大大提高，且制备过程中所用溶剂少，能耗少，且制备工艺条件温和，对设备要求低，大大降低了生产成本。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面通过实施例对本专利技术进一步说明，实施例只用于解释本专利技术，不会对本专利技术构成任何的限定。实施例1一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为1：0.1：0.05：3：2，负载型铂催化剂为以二氧化硅为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联
剂的质量比为1：1；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以3ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应6h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1：3：1.5：1。实施例2一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为1：0.5：0.15：7：5，负载型铂催化剂为以玻璃纤维为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为2：1；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以7ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1：10：3：2。实施例3一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，其中，1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷、缓冲剂、负载型铂催化剂、甲醇、甲酸铵的摩尔比为1：0.2：0.07：4：3，负载型铂催化剂为以二氧化硅为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂，载体与偶联剂的质量比为1.2：1；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，以4ml/min的速度滴加Boc酸酐，室温下反应7h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，其中，3-羟基氮杂环丁烷、甲醇、三乙胺、Boc酸酐的摩尔比为1：5：2：1.2。实施例4一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由柠檬酸、冰醋酸溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1‑二苯基‑3‑羟基氮杂环丁烷加入到由缓冲剂溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40‑50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3‑羟基氮杂环丁烷；(2)将步骤(1)制得的3‑羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室温下反应6‑12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷。
【技术特征摘要】
1.一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1-二苯基-3-羟基氮杂环丁烷加入到由缓冲剂溶于水制成的缓冲溶液中，加入负载型铂催化剂和甲醇以及甲酸铵，在氢化压力为40-50psi下脱除二苯甲烷，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩，并加入甲醇，冷冻结晶，分离产物，得到3-羟基氮杂环丁烷；(2)将步骤(1)制得的3-羟基氮杂环丁烷加入到甲醇中，然后加入三乙胺，滴加Boc酸酐，室温下反应6-12h，反应结束后用柠檬酸水溶液洗涤反应液，分液，干燥，浓缩得1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。2.如权利要求1所述的一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述缓冲剂为柠檬酸和冰醋酸的混合物，二者摩尔比为1：(2-5)。3.如权利要求1所述的一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述负载型铂催化剂为以无机物为载体，用偶联剂在载体表面以化学键接上硅-乙烯键，然后与六水合氯铂酸配位络合，得到的负载型铂催化剂。4.如权利要求3所述的一种1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷医药中间体的制备方法，其特征在于：所述无机物为二氧化硅或玻璃纤维。5.如权利要求3所述的一种1...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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