癌症治疗剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及4‑[(S)‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑1‑(4‑氯‑3‑三氟甲基‑苯基)‑乙基氨基]‑喹唑啉‑8‑甲酸酰胺和/或其生理可接受盐和溶剂合物和Her2的抑制剂的组合和这样的组合用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酸酰胺（下文称作化合物A）和/或其生理可接受盐和溶剂合物以及也被称作HER2（人表皮生长因子受体2）的受体酪氨酸-蛋白激酶erbB-2的抑制剂的组合和这样的组合用于治疗癌症的用途。专利技术背景在WO2012/069146中公开了化合物A、其制备方法及其用于治疗癌症的用途。如在各种基于细胞的测定中证实的，这种化合物是p70S6K和Akt的新型选择性高效双重抑制剂。显示化合物A对广谱（broadpanelof）癌细胞系表现出强效抗肿瘤活性。乳腺癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、子宫内膜癌细胞和卵巢癌细胞对化合物A特别敏感。蛋白激酶构成负责控制细胞内的多种信号转导过程的一大族结构相关酶（Hardie,G和Hanks,S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook,IandII,AcademicPress,SanDiego,CA）。激酶可通过被它们磷酸化的底物（例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）分族。已经识别了大致与各激酶族对应的序列基序（例如Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEBJ.,9:576-596(1995)；Knighton等人,Science,253:407-414(1991)；Hiles等人,Cell,70:419-429(1992)；Kunz等人,Cell,73:585-596(1993)；Garcia-Bustos等人,EMBOJ.,13:2352-2361(1994)）。蛋白激酶可通过它们的调节机制表征。这些机制包括例如，自磷酸化、通过其它激酶转磷酸化、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。可能通过多于一种机制调节单一蛋白激酶。激酶通过将磷酸基团添加到靶蛋白上来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、运动、转录、翻译（translation）和其它信号传导过程。这些磷酸化事件充当可调制或调节靶蛋白生物功能的分子通/断开关（on/offswitches）。响应各种细胞外信号（激素、神经递质、生长和分化因子等）、细胞周期事件、环境或营养应激等发生靶蛋白的磷酸化。适当的蛋白激酶在信号通路中用于活化或失活（直接或间接）例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。在许多疾病中已经牵涉由蛋白质磷酸化的控制缺陷引起的不受控信号传导，所述疾病包括例如炎症、癌症、过敏症/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症和血管生成。蛋白激酶70S6K——70kDa核糖体蛋白激酶p70S6K（也称作SK6、p70/p85S6激酶、p70/p85核糖体S6激酶和pp70S6K）是蛋白激酶的AGC亚族的成员。p70S6K是丝氨酸-苏氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT通路的组分。p70S6K是PI3K的下游，并通过响应许多有丝分裂原、激素和生长因子在许多位点磷酸化而发生活化。p70S6K活性也受到含mTOR的复合物（TORC1）的控制，因为雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用。通过PI3K下游靶AKT和PKCζ调节p70S6K。Akt将TSC2直接磷酸化和失活，由此活化mTOR。此外，使用受渥曼青霉素而不受雷帕霉素抑制的p70S6K的突变等位基因的研究表明，Pl3K通路可独立于mTOR活性的调节表现出对p70S6K的作用。酶p70S6K通过S6核糖体蛋白的磷酸化调节蛋白质合成。S6磷酸化与翻译装置（translationalapparatus）的mRNA编码组分的提高的翻译相关联，所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子（其表达的提高对细胞生长和增殖是必不可少的）。这些mRNA在它们的5'转录起始点（被称作5'TOP）含有寡嘧啶片段（oligopyrimidimetract），已表明这对它们在翻译水平下的调节是必不可少的。除其参与翻译外，还已经在细胞周期控制、神经细胞分化、细胞运动性的调节和在肿瘤转移、免疫响应和组织修复中重要的细胞响应中牵涉p70S6K活化。p70S6K的抗体消除促有丝分裂响应驱动的大鼠成纤维细胞进入S期，表明p70S6K功能对细胞周期中从G1进展到S期是必不可少的。此外，通过雷帕霉素在细胞周期的G1至S期的细胞周期增殖的抑制已被确定为是抑制产生过度磷酸化的活化形式的p70S6K的结果。p70S6K在肿瘤细胞增殖和防止细胞免于细胞凋亡中的作用基于其参与肿瘤组织中的生长因子受体信号转导、过度表达和活化维持。例如，Northern和Western分析揭示，PS6K基因的扩增分别伴随着mRNA和蛋白质表达的相应提高（CancerRes.(1999)59:1408-11-LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofItsAmplificationinBreastCancer）。染色体17q23在多至20%的原发性乳腺肿瘤、87%的含有BRCA2突变的乳腺肿瘤和50%的含有BRCA1突变的肿瘤以及其它癌症类型，如胰腺癌、膀胱癌和成神经细胞瘤中扩增（参见M.Barlund,O.Monni,J.Kononen,R.Cornelison,J.Torhorst,G.Sauter,O.-P.Kallioniemi和KallioniemiA.,CancerRes.,2000,60:5340-5346）。已经表明，乳腺癌中的17q23扩增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因（CancerRes.(2000):60,第5371-5375页）。已确定p70S6K基因是这一区域中的扩增和过度表达的靶并已经观察到扩增与不良预后之间的统计上显著的联系。在用CCI-779（雷帕霉素酯）——上游激酶mTOR的抑制剂——治疗的肾癌患者中观察到p70S6K活化的临床抑制。报道了疾病进程与p70S6K活性的抑制之间的显著线性联系。在响应能量应激时，肿瘤抑制因子LKB1活化AMPK，AMPK将TSC1/2复合物磷酸化并能够使其使mTOR/p70S6K通路失活。LKB1中的突变造成黑斑息肉综合征(PJS)，其中患有PJS的患者产生癌症的可能性是普通人群的15倍。此外，1/3的肺腺癌潜伏有失活的LKB1突变。在代谢疾病和障碍中已经牵涉p70S6K。据报道，p70S6K的缺失防止年龄和饮食诱发的肥胖症，同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现支持了p70S6K在代谢疾病和障碍，如肥胖症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖、高氨基酸血症和高脂血症中的作用。在WO03/064397、WO04/092154、WO05/054237、WO05/056014、WO05/033086、WO05/117909、WO05/039506、WO06/120573、WO06/136821、WO06/071819、WO06/131835、WO08/140947、WO10/093419、WO12/013282和WO12/069146中公开了被描述为适合于p70S6K抑制的化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物混合物，其包含4‑[(S)‑2‑氮杂环丁烷‑1‑基‑1‑(4‑氯‑3‑三氟甲基‑苯基)‑乙基氨基]‑喹唑啉‑8‑甲酸酰胺或其生理可接受盐，和Her2的抑制剂或其生理可接受盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.03 US 61/9747651.化合物混合物，其包含4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酸酰胺或其生理可接受盐，和Her2的抑制剂或其生理可接受盐。2.根据权利要求1的化合物混合物，其中所述Her2抑制剂是曲妥珠单抗或拉帕替尼。3.药物组合物，其包含根据权利要求1或2任一项的化合物混合物和任选的赋形剂和/或佐剂。4.套盒（药盒），其由以下单独包装组成：(a)有效量的4-[(S)-2-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酸酰胺或其生理可接受盐和(b)有效量的Her2抑制剂或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：BR胡克，E维尔克，A马赫尔，R卡莱塔，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE