阻断异粘蛋白‑SND1相互作用的肽作为癌症治疗的用途制造技术

本公开内容一般涉及通过使用肽或其他化合物干扰异粘蛋白与含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)的相互作用来治疗癌症的方法，所述肽或其他化合物抑制SND1与异粘蛋白的结合，并且抑制肿瘤细胞中的MTDH‑SND1复合物的活性。

Blocking abnormal mucin SND1 interacting peptide use as cancer therapy

The disclosure relates generally to the use of peptides or other compounds interfere with different mucin and containing staphylococcal nuclease domain 1 (SND1) for the treatment of cancer of the peptide binding interactions, or other compounds that inhibit SND1 and mucin, and inhibition of MTDH SND1 complexes in tumor cell activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阻断异粘蛋白-SND1相互作用的肽作为癌症治疗的用途相关专利申请本专利申请要求于2014年6月25日提交的美国临时专利申请No.62/016,947的优先权利益，所述美国临时专利申请的公开内容以引用的方式全文并入本文。政府补助本专利技术在政府支持下由美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的授权号R01CA134519和R01GM096060作出。政府在本专利技术中拥有某些权利。
本公开内容涉及治疗癌症以及减少肿瘤生长、复发和转移的方法，所述方法包括施用抑制剂，所述抑制剂阻断异粘蛋白(MTDH)和含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)的相互作用，并且抑制MTDH-SND1复合物的功能。考虑抑制剂包括MTDH的肽或片段，所述MTDH的肽或片段结合SND1或者来源于SND1的肽或片段，所述SND1的肽或片段结合异粘蛋白。以引用的方式并入以引用的方式全文并入的是随同同时提交且如下鉴定的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表：名称为“48166_SeqListing.txt”；17,037字节；2015年6月24日创建的ASCII文本文件。
技术介绍
癌症的特征在于无法控制的遗传和表观遗传改变。重现性的DNA拷贝数改变通常指示受累基因座中的癌症的关键驱动物的存在。异粘蛋白(MTDH；也称为AEG1、LYRIC)先前已鉴定为位于8q22中的促转移基因，所述8q22是与乳腺癌的弱无复发存活联系的频繁扩增的基因组基因座(Hu等人，2009)。MTDH的过表达在超过40％的原发性肿瘤中观察到，并且是独立的预后不良因素(Hu等人，2009)。驱动MTDH在原发性乳腺肿瘤中的强选择的原因尚不明确，并且MTDH在正常发育和肿瘤生成中的功能意义仍知之甚少。使用细胞培养或异种移植物模型的近期研究已牵涉几种癌症相关过程中的MTDH，所述癌症相关过程包括增殖、细胞死亡、侵入和血管生成(Emdad等人，2013)，尽管MTDH在这些过程中的潜在机制理解迄今为止仍是有限的。在乳腺癌中，MTDH假定为介导癌细胞粘附至肺内皮的跨膜蛋白质(Brown和Ruoslahti，2004)。在某些癌症类型中，MTDH已联系至多重致癌途径，例如PI3K/AKT和NF-κB(Emdad等人，2013)。MTDH如何调节这些途径仍然难以捉摸。尽管在高等脊椎动物中是进化保守的，但MTDH含有不可识别的功能结构域，使对其生物功能的理解有挑战性。多个团体已鉴定几个MTDH结合配偶体，包括PLZF、BCCIPα和含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)(Wan和Kang，2013)。然而，与这些蛋白质的相互作用是否以及如何介导MTDH的功能很大程度上是未知的。乳腺癌是一种异质性疾病，其可基于基因表达谱广泛地分类为管腔和基底样亚型(Perou等人，2000)。已推测不同的致癌信号传导可靶向不同起源的细胞，从而导致形成不同亚型的乳腺癌。然而，肿瘤起始细胞(TIC)在不同癌基因诱导的乳腺肿瘤中的起源、身份和调节仍得到很少表征。小鼠中的自身肿瘤生成提供了用于跟踪肿瘤起始期间的早期变化以及用于研究目的基因在介导TIC的转化和扩增中的作用的良好模型。
技术实现思路
本公开内容已显示异粘蛋白(MTDH)对于管腔和基底乳腺肿瘤起始细胞(TIC)以及前列腺肿瘤两者的扩增和功能是重要的，并且强调了过表达MTDH在不同肿瘤亚型中的选择压力。MTDH对其与SND1的保守相互作用的功能依赖性表明，靶向MTDH-SND1复合物可通过防止TIC的扩增而提供控制肿瘤起始、复发和转移的机会，伴随对正常组织的最低限度影响。本公开内容提供了用于预防或减少受试者中的肿瘤起始细胞的复发或扩增的方法，所述方法包括施用干扰MTDH和SND1的相互作用的试剂。本公开内容还提供了用于治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，所述方法包括给受试者施用破坏MTDH和SND1之间的相互作用的抑制剂。在各个实施例中，抑制剂结合SEQIDNO:1中所示的MTDH的残基364-582(例如MTDH的氨基酸364-407)内的人MTDH区域。在一些实施例中，抑制剂结合SND1SN1/2结构域。在一些实施例中，抑制剂结合SEQIDNO:2中所示的SND1的残基16-339(例如SND1的氨基酸39-43)内的人MTDH区域。在各个实施例中，本公开内容提供了用于减少或降低受试者中的肿瘤起始细胞扩增的方法，所述方法包括施用异粘蛋白(MTDH)和含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)之间的相互作用的抑制剂，其中所述抑制剂抑制异粘蛋白(SEQIDNO:1)的残基364至407内的SND1蛋白质相互作用。在各个实施例中，受试者患有癌症。本文考虑的示例性癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、宫颈癌、膀胱癌以及详述中列出的那些。在各个实施例中，癌症选自乳腺癌和前列腺癌。在一些实施例中，癌症是肝癌。考虑MTDH/SND1抑制剂是MTDH的肽、SND1的肽、与包含MTDH的残基393-403的肽具有相似结构的肽模拟物、与包含MTDH的残基393-403的肽具有相似结构或结构部分的小分子化合物、或含有本文描述的肽或肽模拟物的纳米颗粒缀合物。在各个实施例中，抑制剂是肽。例如，在各个实施例中，肽包含共有序列XWXXXXXXWXX(SEQIDNO:3)，其中X是任何氨基酸。在各个实施例中，肽包含来自MTDH(SEQIDNO:2)的残基393-403的共有序列XWXXXXXXWXX(SEQIDNO:3)，其中X是任何氨基酸。在各个实施例中，抑制剂是包含共有序列XWXXXXXWXX(SEQIDNO:4)的肽，其中X是任何氨基酸。在各个实施例中，抑制剂是选自下述的MTDH的肽：i)在MTDH的残基364-582内的肽，ii)在MTDH的残基364-407内的肽，iii)包含MTDH的残基386-407的肽，或iv)包含MTDH的残基393-403的肽。在各个实施例中，抑制剂是选自下述的MTDH的肽：i)基本上由SEQIDNO:1的残基364-582组成的肽，ii)具有MTDH的残基364-407的肽，iii)基本上由SEQIDNO:1的残基386-407组成的肽，或iv)基本上由SEQIDNO:1的残基393-403组成的肽。在一些实施例中，肽是本文描述的野生型MTDH肽中任一种的变体，其中变体肽保留W394和W401，其中位置基于野生型MTDH的氨基酸序列(即SEQIDNO:1)。在各个实施例中，肽包含DWNAPAEEWGN(SEQIDNO:5)的序列或其变体，其中变体肽包含在除了W残基之外的任何位置处的至少一个(例如2、3、4、5、6、7、8或9中任一个)突变。在一些实施例中，肽长约11至约22个氨基酸(例如长约15至约22个氨基酸)。在一些实施例中，肽包含对DWNAPAEEWGN(SEQIDNO:5)的序列N末端的约1、2、3、4、5、6或7个氨基酸中的任一种或其变体。在一些实施例中，肽包含对DWNAPAEEWGN(SEQIDNO:5)的序列C末端的约1、2、3或4个氨基酸中的任一种或其变体。在一些实施例中，肽包含DWNAPEEWGN(SEQIDNO:20)的序列或其变体，其中变本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在患有癌症的受试者中减少肿瘤生长进展或抑制转移的方法，所述方法包括给所述受试者施用破坏异粘蛋白(MTDH)和含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)之间的相互作用的抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.25 US 62/016,9141.一种用于在患有癌症的受试者中减少肿瘤生长进展或抑制转移的方法，所述方法包括给所述受试者施用破坏异粘蛋白(MTDH)和含葡萄球菌核酸酶结构域1(SND1)之间的相互作用的抑制剂。2.一种治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，所述方法包括给所述受试者施用破坏MTDH和SND1之间的相互作用的抑制剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂结合人MTDH(SEQIDNO:1)的残基364-582。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂结合在SND1(SEQIDNO:2)的残基16-339内的人SND1区域。5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述抑制剂是肽。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肽包含XWXXXXXXWXX(SEQIDNO:3)或XWXXXXXWXX(SEQIDNO:4)的氨基酸序列。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述抑制剂是选自下述的MTDH肽：i)在SEQIDNO:1的残基364-582内的肽，ii)在SEQIDNO:1的残基364-407内的肽，iii)包含SEQIDNO:1的残基386-407的肽，iv)包含SEQIDNO:1的残基393-403的肽，或v)包含SEQIDNO:1的残基390-403的肽。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。10.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述肽是融合蛋白的部分。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述肽融合至Fc结构域。12.一种包含抑制剂和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，所述抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：康毅滨，刑永娜，万里玲，郭锋，
申请(专利权)人：普林斯顿大学理事会，威斯康星旧生研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US