用于治疗癌症或癌前病症的交错方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗癌症或癌前病症的交错方法。本发明专利技术提供了用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：施用治疗上有效量的T型钙通道抑制剂以有效减缓或停止真核细胞通过细胞周期的S、G2和M期的进程，以增加处于G1期的真核细胞的比例；停止施用所述T型钙通道抑制剂一个时间段，和施用选自由至少一种化疗剂的剂量、放射剂量及其组合组成的组的剂量以杀死在停止施用所述T型钙通道抑制剂之后进展越过细胞周期的G1期的真核细胞的比例。

【技术实现步骤摘要】
本申请是国际申请号PCT/US2010/037437，国际申请日2010年6月4日，中国申请号201080024757.4，专利技术名称为“用于治疗癌症或癌前病症的交错方法”的专利申请的分案申请。
技术介绍
常规的癌症治疗鲜有治愈性的，并且可能具有显著的副作用。这部分是由于多数化疗药物的细胞周期特异性作用机理，这使它们对于代表所有细胞周期的细胞的群体不那么有效。细胞周期是发生于细胞中的一系列事件，其引起细胞分裂和复制。在真核细胞中，周期可以分为两个阶段：间期和有丝分裂期。细胞周期的这两个阶段之间的跨越被称作进展或增殖。在间期，细胞生长、积累有丝分裂所需的营养物并复制其DNA。在有丝分裂期，细胞自己分裂为两个不同子代细胞。间期包括3个不同阶段：Gap 1(G1)期、S期和Gap 2(G2)期，而有丝分裂期包括两个阶段。G1期包括细胞尺寸增大，细胞的生物合成活性增大和后续步骤中的DNA复制所需的酶的合成。S期包括DNA合成的开始和所有的染色体的复制。G2期持续至细胞进入有丝分裂期并包括蛋白合成，包括产生用于有丝分裂的微管。有丝分裂期包括“细胞的染色体在两个子代细胞之间分配”的过程和“原始细胞的细胞质分裂形成两个不同子代细胞”的胞质分裂过程。细胞周期还包括静止期，通常被称作G0。各个时期之间的界限，例如G1与S期之间的界限被称作细胞周期检查点(checkpoint)。细胞周期的进程可以被抑制，从而特定的细胞在进入下一个阶段之前，周期停止在某个点——细胞检查点。细胞周期检查点位于细胞周期的不同阶段，两个检查点在G1与S期之间交界处(G1/S)和G2与M期交界处。细胞周期抑制剂能够停止细胞进入下一个阶段的进程，例如，细胞可以在G1/S细胞周期检查点被抑制，这迫使细胞保持在G1期直至该抑制剂被消除。在个体中的任何特定癌细胞群体或肿瘤中，细胞周期的长度是可变的。该可变性是由于在G1或G0所花的时间段是不同的，而从S期开端至M期末尾的时间长度是相对恒定的。常规的化疗处理仅打乱细胞周期的S或M期中的事件，处于细胞周期的其它阶段的细胞保持相对未受伤害。例如，烷基化剂将作用于S期，而微管稳定性或破坏性药物则作用于M期。不幸的是，某特定的细胞在特定的时间可能不在细胞周期的S或M期。为了补偿这一点，必须在长时间段内重复施用化疗药物，以增加到达处于特定细胞周期阶段的细胞的机会。这种重复施用导致受试者内的较大剂量的有害药物和增加的毒性。理想的是使临床相关的份数的细胞停滞在G1/S细胞周期检查点，从而可以增强化疗的功效。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：施用治疗上有效量的T型钙通道抑制剂以有效减缓或停止真核细胞通过细胞周期的S、G2和M期的进程，以增加处于G1期的真核细胞的比例，停止施用所述T型钙通道抑制剂一个时间段，和施用选自由至少一种化疗剂的剂量、放射剂量及其组合组成的组的剂量以杀死在停止施用所述T型钙通道抑制剂之后进展越过细胞周期的G1期的真核细胞的比例。附图说明图1是细胞周期的示意图。外圆圈包括间期(I)和有丝分裂(M)期，其中夸大了有丝分裂期的持续时间相对于其它阶段。内圆圈包括Gap1(G1)、Gap 2(G2)和合成(S)期。没有显示Gap 0(G0)或静止期。图2显示了几种化学试剂抑制钙流入的能力与相同的化学试剂抑制细胞增殖的能力的对比。图3是细胞周期的示意图以及几种钙通道阻断剂对细胞周期进程的影响。图4是在交错治疗中测定的数据的代表性图示。图5是在交错治疗中测定的数据的代表性图示。定义在描述和要求保护本专利技术时，将根据下文给出的定义使用下列术语。如本文使用的术语“治疗”包括施用疗法以预防、治愈、缓解、减少、抑制或减轻/防止与特定病症、疾病、损失或病症相关的症状。例如，治疗癌症包括肿瘤的抑制或完全停止生长，肿瘤细胞数目的减少，肿瘤尺寸的减小，肿瘤细胞向外周器官/组织浸润的抑制，转移的抑制，以及与病症相关的一种或多种症状的一定程度上的减轻。癌症的治疗也包括施用直接减少肿瘤细胞的病理或使肿瘤细胞对其它治疗剂、例如放疗和/或化疗更易感的治疗剂。如本文使用的术语“治疗”包括特定病症或病症的预防，或与特定病症或病症相关的症状的减轻和/或预防或消除所述症状。如本文使用的术语“药学上可接受的载体、介质或稀释剂”包括任何标准的药学载体，诸如磷酸盐缓冲的盐溶液，水，乳液诸如油/水或水/油乳液，以及多种类型的润湿剂。该术语还包括美国联邦政府的管理部门批准的或美国药典中所列的用于动物包括人的任何试剂。术语“治疗上有效量”意思是本专利技术的化合物的缓解、减弱、减少或消除特定疾病或病症或预防或延缓特定疾病或病症的发作的量。“哺乳动物”意指所有哺乳动物，包括，例如，灵长类，例如人和猴子。并且本文中包括的其它哺乳动物的实例是兔子、狗、猫、牛、山羊、绵羊、小鼠、大鼠和马。优选地，哺乳动物是女人或男人。表述“癌前病症”是指非恶性但如果不治疗可能变为恶性的生长。“癌前病症”也被本领域普通技术人员称作“恶病变前病症”。本领域技术人员理解：“T型钙通道阻抑剂”也被称作“T型钙通道抑制剂”。如本文使用的术语“细胞周期抑制剂”是指能够减缓或停止细胞进程，或细胞停在细胞周期的一个阶段、不进入细胞周期的下一阶段的化合物。如本文使用的术语“细胞毒素”是指能够引起被该化合物影响的细胞坏死或凋亡的化合物。具体实施方式细胞周期的可变长度主要是由G1期所花的时间决定的。因此，群体中的任何特定细胞将停留在G1一段时间，然后细胞进入细胞周期的S期。为了使细胞停止而不继续通过细胞周期检查点，可以施用细胞周期抑制剂，包括T型钙通道抑制剂。首先将治疗有效量的细胞周期抑制剂施用至哺乳动物以有效减缓或停止真核细胞通过细胞周期的S、G2和M期的进程，从而增加处于G1期与S期之间的细胞周期检查点(G1/S)的真核细胞的比例。哺乳动物可以是人。该方法可用于治疗哺乳动物中的癌症和癌前病症，以及癌性和癌前肿瘤。细胞周期抑制剂的施用引起细胞群体中的异步性进展或增殖的癌细胞随着它们通过细胞周期而在G1/S积累，因为它们进入S期的能力被细胞周期抑制剂阻抑。对于从G1期经由细胞周期检查点进入S期的细胞，该细胞需要细胞外钙的流入，以激发进程所需的生物化学级联。从细胞外介质中除掉钙会阻断每个细胞的细胞周期运转。这种阻断可以通过施用T型钙通道抑制剂来实现。适宜的T型钙通道抑制剂包括米贝拉地尔(mibefradil)、依福地平(efonidipine)、乙琥胺(ethosuxamide)、舒替尼(sutinib)、TTL-1177(专利化合物，描述于下列参考文献：Gray，L.S.，Perez-Reyes，E.，Gomora，J.C.，Haverstick，D.M.，Shattock，M.，McLatchie，L.，Harper，J.，Brooks，G.，Heady，T.和MacDonald，T.L.(2004)Cell Calcium(细胞钙)36，489-497)和镍等等。因此，每个细胞保持在G1期，只要存在细胞外的钙，但当在没有钙的情况下到达G1/S时，细胞将被锁定不动，从而使细胞同步于G1/S。钙流入进细胞对于通过细胞周期的进展和跨越是本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：(a)施用治疗上有效量的T型钙通道抑制剂以有效减缓或停止真核细胞通过细胞周期的S、G2和M期的进程，以增加处于G1期的真核细胞的比例；(b)停止施用所述T型钙通道抑制剂一个时间段；和(c)施用选自由至少一种化疗剂的剂量、放射剂量及其组合组成的组的剂量以杀死在停止施用所述T型钙通道抑制剂之后进展越过细胞周期的G1期的比例的真核细胞。

【技术特征摘要】
2009.06.05 US 61/184,6581.用于治疗哺乳动物中的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：(a)施用治疗上有效量的T型钙通道抑制剂以有效减缓或停止真核细胞通过细胞周期的S、G2和M期的进程，以增加处于G1期的真核细胞的比例；(b)停止施用所述T型钙通道抑制剂一个时间段；和(c)施用选自由至少一种化疗剂的剂量、放射剂量及其组合组成的组的剂量以杀死在停止施用所述T型钙通道抑制剂之后进展越过细胞周期的G1期的比例的真核细胞。2.权利要求1的方法，还包括步骤(d)：在施用选自由至少一种化疗剂的剂量、放射剂量及其组合组成的组的剂量之后，施用治疗上有效量的T型钙通...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·J·克劳斯，劳埃德·S·格雷，蒂莫西·麦克唐纳，乔伊尔·林登，
申请(专利权)人：陶制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US