本发明专利技术为一种用于预防和/或治疗癌症的化合物，提供了一种如通式I的化合物，其中，X选自氢或氧，R选自C1-C5烷基、卤素、-CF3、氰基、-OCH2CF3、-OCF2H、C1-C5酸基、C1-C5酯基、苯基、苯并杂环基和杂环基；任选地，苯基、苯并杂环基和杂环基上的氢能够独立地被C1-C5烷基、卤素、-CF3、氰基、-OCH2CF3、-OCF2H、C1-C5酸基和C1-C5酯基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7-16个环；任选地，所述杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3-12个环。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及化学药物领域，特别设及一种用于治疗癌症的化合物。
技术介绍
近年来，恶性肿瘤的发病率和致死率不断升高，特别是脑肿瘤及乳腺癌、肝癌和结 肠癌等已成为全球范围内严重危害人类健康的疾病。而治疗恶性肿瘤疾病的化疗药物的治 疗效果却始终未能令人满意。目前关于抗肿瘤药物的研究十分丰富，但在临床应用上总是 出现毒副作用大、生物利用度低、溶解性差W及易产生耐药性等种种缺点，并且某些药物的 化学合成成本高，合成路线冗长的缺点。 因此亟需开发出高效、不易产生耐药性W及低毒副作用的新型抗肿瘤活性药物W应用于相关疾病的治疗。
技术实现思路
因此，本专利技术之一提供了一种如通式I的化合物，其中，X选自氨或氧，R选自C1-巧 烷基、面素、-CFs、氯基、-OCH2CF3、-OCFzH、C1-C5酸基、C1-C5醋基、苯基、苯并杂环基和杂 环基；任选地，苯基、苯并杂环基和杂环基上的氨能够独立地被C1-巧烷基、面素、-CF3、氯 基、-0CH2CF3、-0CF2H、C1-巧酸基和C1-巧醋基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含 有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7-16个环；任选地，所述杂环基中 含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3-12个环， 阳0化] 该类化合物相比于青葛素，它们在抗癌活性方面出乎意料的具有更加优良的效 果。 阳007]在一个具体的实施例中，所述化合物选自如式I. 1、I. 2或I. 3的化合物中的至少 一种， 通过具体实施例中的活性测定，可W看出，除去如式I. 2的化合物对化C/PRF/5、 如式I. 1的化合物对MCF-7、如式I. 1和I. 2的化合物对1428细胞株、如式I. 2的化合物 对肥T-15细胞株W及如式I. 2的化合物对HUVEC细胞株活性较差之外，如式I. 1-I. 3的 化合物相比于青葛素，其抗神经瘤活性，抗乳腺癌活性，抗肝癌活性、抗结肠癌活性、抗人厮 静脉上皮细胞活性和抗巨隧细胞活性都有不同程度的显著提高；另外，如式I. 3的化合物 对人原髓细胞白血病细胞化-60、人胃癌细胞AZ-521、人直肠癌细胞系HRC-9696、人黑色素 瘤细胞M21、人卵巢癌细胞册-8910、人前列腺癌细胞LNCaP、人宫颈癌细胞化la、人低分化 鱗状上皮鼻咽癌细胞CNE2Z、非小细胞肺癌A549和人甲状腺癌SW579的细胞系都有非常好 的活性，其中，如式I. 3的化合物的ICw的用量比青葛素的1CW的用量降低100倍W上的癌 细胞系有：化-60、42-521、皿(：-9696 ^及5￥579;而如式1.3的化合物对非小细胞肺癌4549 细胞系的ICe。用量比青葛素的ICs。用量也要降低近30倍。可见，化合物I. 3具有非常突出 的应用前景。因此，在一个优选的实施中，所述化合物选自如式I. 3的化合物。 本专利技术之二提供了一种如上所述的化合物的药学上可接受的盐。 本专利技术之=提供了一种包括如上所述的化合物的组合物。 本专利技术之四提供了一种包括如上所述的化合物的药学上可接受的盐的组合物。 本专利技术之五提供了一种如上所述的化合物或组合物在用于制备预防和/或治疗 癌症的药物中的应用。 在一个具体的实施例中，所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色 素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少 一种。 在一个具体的实施例中，所述癌症优选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。 本专利技术之六提供了一种如上所述的化合物的药学上可接受的盐在用于制备预防 和/或治疗癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、 黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的 至少一种；特别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。 本专利技术之屯提供了一种如上所述的两种药物组合物在用于制备预防和/或治疗 癌症的药物中的应用；优选所述癌症选自脑肿瘤、白血病、肝癌、胃癌、直肠癌、黑色素瘤、乳 腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、肺癌、甲状腺癌和神经母细胞瘤中的至少一种；特 别优选所述癌症选自肝癌、乳腺癌和结肠癌中的至少一种。【附图说明】 图1化合物I. 1对SH-SY5Y、化pG2和MCF-7S种细胞的生长抑制作用。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做W下详细说明。 阳〇2〇] 实施例1 二氨青葛素的合成 取青葛素（1.OOg，3. 54mol)于100ml圆底烧瓶内，加入无水甲醇（45ml)室溫揽拌 至原料基本溶解，冰浴（0~5°C)条件下继续揽拌，并将棚氨化钢（4. 8equ，0. 64g，17mmol) 于30min内分批加入，之后继续低溫揽拌比，薄层层析板CTLC)和舰染检测（乙酸乙醋： 石油酸=1:3)显示原料已完全转化，反应完毕。用冰醋酸将反应液PH值调至中性（PH =7)，加入冰水（30ml)，有大量白色絮状物析出，室溫揽拌15min，抽滤，滤饼干燥得到白 色固体（0. 85g)，将滤液减压旋蒸W除去部分溶剂，置于冰箱内放置化，析出部分固体，抽 滤，滤饼干燥得白色固体（〇.〇5g)，与上述滤饼干燥得到的白色固体合并，共计化9g)，收 率：89% ;由显微烙点测定仪测得化合物的烙点（mp)为146~150。其中，烙点范围小 则说明该化合物纯度较高；由质谱仪测得的质谱数据为HR-MS巧SDcalcd.foHCis&A) (M-OH)，267. 1597 ;found，267. 1568,其含义是计算值为 267. 1597,测量值为 267. 1568,计 算值与测量值相差极小，从而验证了该化合物结构的准确性。 实施例2 阳0巧]10-漠青葛素的合成 取10-S甲基娃酸青葛素（0.lg，0. 28mmol)于50ml圆底烧瓶内，室溫条件下加 入无水二氯甲烧5ml，揽拌至原料完全溶解，于冰浴（0~fTC)条件下继续揽拌，缓慢滴加 溶解有S甲基漠硅烷（1. 02equ，44mg，0. 286mmol)的无水二氯甲烧溶液（3ml)，冰浴（0~ 5°C)条件下继续揽拌5min，薄层层析板（TLC)和舰染检测（乙酸乙醋：石油酸=1诚显 示10-=甲基娃酸青葛素完全转化，反应完毕。该反应液不经处理直接作为下步反应的原 料。 实施例3 化合物I. 1、I. 2和I. 3的合成通法 取胺（0. 98equ，0. 27mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烧（3ml)至全部 溶解，于冰浴（〇-5°C)揽拌条件下，加入冰的实施例2中得到的反应液（0°C)，冰浴（0-5°C) 下继续揽拌2地，薄层层析板CTLC)和舰染检测显示中间产物10-漠青葛素未反应完全，停 止反应（经专利技术人大量实验发现，该反应虽进行不完全，但延长反应时间可提高收率，同时 发现当时间超过24小时则会有更多副产物出现，考虑后处理繁琐及时间成本，故将反应时 间定为24小时）。反应液经饱和碳酸氨钢溶液洗=次，再用水洗=次，硫酸儀干燥2小时， 滤除干燥剂，减压旋蒸，蒸去反应液中的溶剂二氯甲烧，得粗品，重结晶或硅胶柱层析分离 纯化得白色固体，即目标产物。 化合物I. 1的合成：TLC检测展开剂为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如通式I的化合物，其中，X选自氢或氧，R选自C1‑C5烷基、卤素、‑CF3、氰基、‑OCH2CF3、‑OCF2H、C1‑C5酸基、C1‑C5酯基、苯基、苯并杂环基和杂环基；任选地，所述苯基、苯并杂环基和杂环基上的氢能够独立地被C1‑C5烷基、卤素、‑CF3、氰基、‑OCH2CF3、‑OCF2H、C1‑C5酸基和C1‑C5酯基中的一种取代；任选地，所述苯并杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且苯并杂环基含有7‑16个环；任选地，所述杂环基中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且所述杂环基含有3‑12个环，
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙德群，王锦，孙倩，李瑶，
申请(专利权)人：山东大学威海，
类型：发明
国别省市：山东;37
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