用于变态反应的预防和/或治疗的化合物和方法技术

本发明专利技术涉及由至少一个被对所述变应原非特应性个体的Ｂ细胞或Ｂ细胞分泌的抗体识别的变应原抗原决定簇和至少一个与引发Ｔ细胞激活的所述变应原不同的抗原的抗原决定簇组成的预防和／或治疗变态反应的化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于变态反应和/或变应性源疾病，特别是速发型超敏反应变态反应的预防和/或治疗的新的化合物和新的方法。速发型超敏反应由主要属于但是不专属于IgE同种型的抗体介导。IgE抗体结合例如嗜碱性粒细胞，肥大细胞或朗氏细胞这样的细胞上的特异性受体。接触变应原时，表面结合的IgE将信号转导到细胞中，其后是细胞激活，在嗜碱性粒细胞和肥大细胞情况下，伴随有预先形成的介体的释放和花生四烯酸的代谢产物的合成，所述介体是例如组胺和酶。这些介体负责变应反应信号和症状的发生，例如支气管痉挛，血管舒张，粘液的分泌过多和导致瘙痒症的感觉神经末梢的刺激。IgE抗体由接受了合适的激活信号的B淋巴细胞产生。在合适的综述文章中可以看到有关产生IgE抗体的机理的详细描述(参见，例如，Vercelli D.,Allergy Proc.14,pp.413-416(1993))。当前的变应反应症状的治疗包括避免变应原，药物治疗和免疫治疗。完全避免变应原接触是最符合逻辑的方法，但是这样做非常困难，或者在大多数情况下不可能实现。药物治疗是有用的，减轻症状但不影响其起因。另外，药物治疗通常受到不期望的副作用的限制。当前的免疫治疗的方法是1)常规的脱敏作用，其是对已经产生敏感性的患者施与逐渐加大剂量的变应原的一种方法；2)以降低特异性抗体特别是IgE的识别为目的的变应原改变；3)用来干扰特异性B细胞和T细胞或者包含IgE-结合B细胞表位之间的关联相互作用的变应原-衍生的肽。在专利申请WO93/08279中描述了试图抑制特异性T细胞激活和诱导T细胞不反应状态的对试验动物和人使用的包含一个或几个T细胞表位的这样的变应原-衍生的肽。该概念对于人的一个应用是通过对猫敏感个体皮下注射施用FeldⅠ变应原上存在的T细胞表位的序列衍生的一种肽(WallnerB.P.,Gefter M.L.，变应反应(Allergy)49,pp.302-308(1994))。或者，在动物试验中也使用该概念的互补方法。以这样一种方法修饰所述的肽使得其保持与特异性B细胞上的Ⅱ类-MHC抗原决定簇结合的能力，但是其丧失了它们激活相应的T细胞的能力(O’Hehir R.E.等，国际免疫学(International Immunology)3,pp.819-826(1991))。已知变应反应是介体从IgE抗体占据的具有对于IgE高亲和性表面受体的象嗜碱性粒细胞或肥大细胞这样的靶细胞释放时产生的。介体释放发生的最低要求是识别相同变应原的两个IgE分子是交联的，其接着与受体交联，导致细胞内激活信号的转导。如果只有一个IgE分子能结合该变应原，没有接着发生细胞激活，但是该IgE的结合位点被占据，防止当接触天然变应原时细胞激活。因此权利要求要求了单个IgE-结合表位是治疗变应性疾病的一个合适的途径的用途(Ball T等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)269,pp.28323-28328(1994),EP-A-0714662)。本领域状况美国专利4946945描述了一种在免疫治疗中使用的由一种生物反应修饰剂(BRM)和一种变应原组成的蛋白质偶联物。所述偶联物可以与药学可接受载体混合。公开了作为在所述文献中使用的合适的BRMs的细胞因子，细菌，真菌和病毒免疫增强剂和胸腺激素。专利申请WO95/31480描述了由具有各种氨基酸特定排列的两个α-螺旋制备的合成的化合物的制备和应用。所述化合物被用作功能单位尤其是表位B和/或T的结合的载体。定义“特应性”指具有对暴露给变应原反应产生过量属于IgE同种型免疫系统个体的部分遗传源的一个诱因。因此存在这样的特征的个体称之为“特应性个体”。“变应原”定义为一种物质，其通常是蛋白质组分的大分子，其诱发了敏感的优选遗传上倾向的个体(特应性个体)IgE抗体的产生。下面的参考文献给出了类似的定义临床实验变态反应(Clin.Exp.Allergy),No.26,pp.494-516(1996)；变态反应和免疫反应的分子生物学(Mol.Biol.of Allergy and Immunology),R.Bush编著，临床免疫反应和变态反应北美丛书(Immunology and AllergyClinics)(1996年8月)。这些变应原优选是选自下面的主要变应原-存在于花生，鳕鱼，蛋白，大豆，虾，牛奶和小麦中的食物变应原，-从表皮螨属特嗜皮螨，美洲家刺皮螨和microceras,Euroglyphus或无爪螨属获得的室内尘埃螨变应原，-来自存在于蟑螂或膜翅目中的昆虫的变应原，-来自花粉尤其是树，草和杂草的花粉的变应原，-存在于动物，尤其是猫，狗，马和啮齿目的变应原，-存在于真菌，尤其是曲霉属，链格孢属或枝孢属的变应原，和-存在于象乳胶，淀粉酶等这样的产物中的占领性变应原。所述变应原也可以是霉菌或各种药物例如激素，抗生素，酶等中存在的主要变应原。“变态反应”是特异性个体在遇到其曾经致敏的变应原时发现的信号和症状的总称，其可能导致产生各种疾病和症状，例如变应性鼻炎，支气管哮喘，特异性皮炎等。“超敏反应”是指当接触其变得致敏的抗原时易感个体产生的反应；速发型超敏反应依赖于IgE抗体的产生，因此等于变态反应。术语“表位”或“抗原决定簇”指抗原(大分子结构，包括变应原，优选由蛋白质成分组成，但是也可以由药物活性化合物的一种或几种半抗原或部分组成)的一部分或几部分(其可以定义构象表位)，其被B或T淋巴细胞的细胞表面的抗体或受体特异性识别和结合。本专利技术涉及一种化合物，包括下面之一-至少一种由非特应性(对所述变应原)个体的B细胞或B细胞分泌的抗体识别的(包括不被特应性个体识别的和被非特应性个体最小识别的隐藏决定簇)并且优选不被T细胞识别的变应原抗原决定簇，和至少一个不同于所述变应原的抗原的抗原决定簇，所述抗原决定簇引发T细胞激活，或者-一个编码所述两种抗原决定簇的核苷酸序列，所述序列可能连接到在患者细胞中的活性一个或多个调节序列。本领域技术人员容易鉴定已知主要变应原中存在的特异性变应原抗原决定簇，其可以选择被非特应性个体(对所述变应原的非特应性个体)识别的所述变应原的所述表位或抗原决定簇并且其可以是不同于如上所述特应性个体产生抗体的其它表位。类似地，本领域技术人员可以选择已知引发T细胞激活的任何抗原(不同于所述变应原)的特异性抗原决定簇。优选地，所述抗原不是一种变应原。在下面的实施例中描述了该表位的优选选择。根据本专利技术的化合物会在特应性患者中产生针对不被特应性患者的抗体自发地或者至少最小识别的表位或抗原决定簇的抗-变应原免疫应答的转变。在根据本专利技术的化合物中，所述变应原抗原决定簇和非变应原抗原的抗原决定簇优选是优选通过肽键化学键合在一起的肽序列(线性串联形式或支链形式)，其优选由至少两个氨基酸组成。根据本专利技术的化合物是线性或环形式，有或没有例如用来阻断肽-肽相互作用的另外的部分。有利地，所述变应原选自室内尘埃螨特嗜皮螨的Der pⅠ和Der pⅡ,烟曲霉的主要抗原，葡萄球菌B肠毒素(SEB)和牛β-乳球蛋白或下面文献中描述的变应原临床实验变态反应(Clin.Exp.Allergy),No.26,pp.494-516(1996)；变态反应和免疫反应的分子生物学本文档来自技高网...

【技术保护点】
由至少一个被对所述变应原非特应性个体的Ｂ细胞或Ｂ细胞分泌的抗体识别的变应原抗原决定簇和至少一个与引发Ｔ细胞激活的所述变应原不同的抗原的抗原决定簇组成的用于预防和／或治疗变态反应的化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM圣莱米，M杰克奎敏，
申请(专利权)人：勒芬研究与发展公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]