眼变态反应治疗制造技术

治疗或预防眼变态反应和炎症及其症状的组合物、药盒和方法，其包含阿卡他定或其可药用盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及眼科病症的治疗或预防。更具体而言，本专利技术涉及阿卡他定(alcaftadine)或 6,11 二氢-11-(I-甲基 _4_ 哌唳叉(piperdinylidene))-5H-咪唑并[2,1-b] 苯并氮杂暮-3-羧酸的组合物，以及用这类组合物治疗或预防眼炎症和变态反应的方法。相关申请·本申请为美国申请专利系列号为11/688,016的非临时申请的部分继续申请，其要求享有2006年3月31日提交的专利技术名称为“OcularAllergy Treatments”的美国申请专利系列号为60/788185的临时申请的优先权。背景眼睛表面的变应性紊乱包括各式各样的病理学病症，包括季节性变态反应性结膜炎(“SAC”)、常年变态反应性结膜炎(“PAC”)、春天角膜结膜炎和特异反应性角膜结膜炎。据估计普通人群中20%以上遭受某种形式的眼变态反应。其中，大约90%遭受SAC、PAC或这两种疾病。眼变态反应是一种IgE依赖性的(I型)超敏性炎性反应，最通常影响20至40岁之间的成人。在易感个体中，过敏原与眼睛表面的最初接触刺激过敏原特异性免疫抗体(IgE)的产生。然后IgE与眼粘膜中膜结合的Fe eR-l受体naive肥大细胞结合。肥大细胞是一种粒细胞，含许多预先形成的介质，包括组胺和蛋白多糖。一旦肥大细胞被激活，新形成的化学介质就形成，其包括前列腺素D2、白细胞三烯和血小板凝聚因子。随后过敏原与IgE覆盖的肥大细胞接触，导致肥大细胞微粒内所含的预先形成和新形成的介质释放。变态反应性结膜炎的临床症状包括眼睑的发痒、红肿、肿胀、结膜水肿和流泪。组胺是该变态反应中的主要介质。肥大细胞脱粒后，组胺与位于结膜内的受体结合。组胺与神经细胞上的Hl受体结合诱发痒感。血管内皮上的Hl和H2受体的激活诱发血管舒张并增加血管通透性，促进炎症介质如IL-Ia和IL-I β迁移进入血管内且继发粒细胞补充到结膜组织内。组胺受体的激活导致眼睛充血、结膜水肿、眼睑肿胀以及体液由血管渗入周围的组织，从而导致炎症。粒细胞如嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞进入结膜组织内的趋化性从而导致进一步的组织损伤。历史上，抗组胺药曾经是治疗眼睛变态反应病的主要支持。这类治疗在作用的效力、特异性和持续时间方面不同。第一代抗组胺药如非尼拉敏和安他唑啉因其作用迅速而众所周知。不幸地，这类化合物还引起眼睛不适且其效力只在几小时之后减弱。第二代Hl拮抗剂如左卡巴斯汀和emadastine存在较小的眼睛不适和具有稍微较长的作用持续时间。然而，这类化合物具有有限的抗炎作用，且对抑制炎性反应的晚期成分几乎没有作用。目前，对眼变态反应治疗最有效的治疗是诸如奥洛他定、酮替芬和氮罩斯汀的药物，其兼有抗组胺和稳定肥大细胞的性能。这类治疗通常耐受性好且其作用能持续高达8至12小时。尽管有报道优于仅仅影响变态反应单一成分的化合物，但这类化合物通常不能减轻一种以上的眼变态反应症状。一种药物对眼睛发红、结膜水肿和眼睑肿胀的影响提供超过现有治疗的明显改善。另外，由于大部分新型眼科抗过敏剂具有有限的作用持续时间，因而需要每天给药两次。具有较长作用持续时间的局部用制剂将是有利的，因为它可以是每天滴入一次。因此，需要能在作用的效力和持续时间方面提供益处同时提供类似安全特性的新治疗。本专利技术涉及这些目的和其它目的。专利技术详述本专利技术包括通过将阿卡他定施用于患者的眼睛来治疗或预防眼变态反应的方法。本文中描述的专利技术至少部分基于以下的意外发现阿卡他定治疗或预防多种眼变态反应的不同症状，使其尤其对治疗或预防眼变态反应有用。本专利技术的方法、眼用组合物和药盒以活 性药物的最小全身吸收来减轻眼变态反应和眼睛炎症的临床症状。当被配制用于局部给药到眼睛时，这种不同寻常的性能与优良的安全特性和耐受性的结合，使得该药物尤其对眼变态反应的治疗或预防有用。特别地，本专利技术包括治疗或预防眼变态反应临床症状的方法，包括施用有效量的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药、或其混合物于患者的眼睛。阿卡他定，化学名称亦称6，11-二氢-11-(1-甲基-4-哌啶叉)-5H_咪唑并[2，1-b] 苯并氮杂罩-3-甲醛，具有下面的化学式 N人 "Vo H式I。该化合物及其制备方法公开于美国专利US5，468，743，在所有的情况下全文引入本文作为参考。本专利技术的优选方法和眼用组合物含式I化合物阿卡他定，但作为选择可以以阿卡他定盐的形式存在。阿卡他定的可药用盐可由有机酸和无机酸形成。适宜的酸包括但不限于乙酸，4-乙酰胺基苯甲酸，苯磺酸，樟脑磺酸，柠檬酸，2，3 :4，6- 二 -O-异丙叉-2-酮-古洛糖酸一水合物，甲酸，富马酸，盐酸，氢溴酸，乳酸，马来酸，L-(-)苹果酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸，硝酸，草酸，酞酸，磷酸，丙酸，DL-焦谷氨酸，糖精，水杨酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，三氟乙酸，L-(+)酒石酸和甲苯磺酸。本文中所用的术语“眼变态反应”指由病原性的过敏原所引起的眼睛表面的变应性紊乱。变态反应性结膜炎是优选的眼变态反应，且包括各式各样的病理学病症，包括季节性变态反应性结膜炎(“SAC”)、常年变态反应性结膜炎(“PAC”)、春天角膜结膜炎和特异反应性角膜结膜炎。眼变态反应的“临床症状”包括但不限于眼睛发痒、眼睛发红、眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、以及鼻炎、鼻充血、流鼻涕、鼻瘙痒以及耳/腭瘙痒、和打喷嚏。优选本专利技术的方法治疗或预防至少两种、更优选至少三种、更优选四种以上的临床症状。例如，本专利技术的方法治疗或预防下列中的至少一种与变态反应性结膜炎相关的临床症状眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀、鼻充血或流鼻涕。优选地本专利技术的方法治疗或预防眼睛发痒和眼睛发红；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红和结膜水肿；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿和流泪；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪和眼睑肿胀；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀和鼻充血；治疗或预防眼睛发痒、眼睛发红、结膜水肿、流泪、眼睑肿胀、鼻充血和流鼻涕；治疗或预防鼻充血和流鼻涕。本文中所用的术语“患者”，指动物，包括哺乳动物，优选为人。“有效量”的阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物，为治疗或预防眼变态反应的症状所需要的物质的量。有效量在患者与患者之间可能有差异，取决于阿卡他定、其可药用盐、其N-氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物、前药或其混合物，单独或与一种或多种组合药联合在患者身上产生期望的反应的能力。决定有效量的其它因素将包括但不限于疾病状态或所要缓解的病症的严重程度、激素水平、患者的年龄、性别、体重、患·者的状态以及所治疗病理病症的严重程度，再加上特定患者的同时使用的药物或特定的饮食，以及本领域普通技术人员认识到的其它因素，适宜的剂量最终由主治医师判断。可对给药方案进行调整以提供改善的治疗响应。有效量还要考虑成分的任何有毒或有害作用要被治疗有益作用超过。对于大多数患者优选50 μ L—滴的O. 25%眼用溶液含O. 125mg的阿卡他定。假如100%的药物被全身吸收，一个70kg的人，双眼使用滴眼剂(指在每只眼睛中使用)，每天一次，将接受O. 2本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含眼用组合物的药盒，所述眼用组合物装在由可药用包装材料制造的容器内，其中所述眼用组合物包含一定量的阿卡他定、其可药用盐、其N？氧化物、水合物、溶剂合物、多晶型物或其混合物和赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J帕拉斯拉姆普里亚，A因格尔曼，F詹森斯，A梅根斯，
申请(专利权)人：维斯塔肯药品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：