治疗潮红的S-米氮平制造技术

本发明专利技术提供一种用S-米氮平治疗潮红的方法，和S-米氮平在制备治疗潮红的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗潮红的涉及米氮平的药物。
技术介绍
妇女绝经期间和之后众所周知的不适是潮热、潮红或盗汗症状。这些术语涉及从头和颈区开始，然后通常以波状传遍整个身体的突发热和炙烧的感觉。随后通常立即观测到表现为出汗和周围血管扩张的身体热散逸体征(Freedman ;Physiology of hotflashes ；Am. J. Human Biology, Vol 13pp453_464, 2001)。 这些症状发生在绝大多数的绝经后妇女中，据估计在西方社会中发病率在60%到80%之间。发病的平均年龄是约51岁。这些不适也在切除卵巢的妇女中发生，其中发病率是约90%。使用雌激素的激素替代是一种适当的疗法，但这些疗法不能持续到较高的年龄(Johnson 1998, Menopause and hormone replacement therapy. Med Clin. North Am 82:297-320)。非激素药物疗法希望提供一种更安全的治疗方法。已经报道了几种药物的使用经验，此处提及的例子是氟西汀、帕罗西汀和米氮平(Heath and Plouffe, 1999, EP0943329 ；Stearns 等人；Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hotflashes2003 ；JAMA Vol 289 ;pp2827_2834 ;Loprinzi 等人，Phase III Evaluation ofFluoxetine for treatment of Hot Flashes, J Clin Oncology Vol20ppl578_1583, 2002 ;Waldinger MD, Berendsen HHG, Schweitzer DH. Treatment of hot flashes withmirtazapine 4case studies. Maturitas2000 ；36 165-168 ；Berendsen,MaturitasVol36,ppl55-164, 2000 ；Plouffe 等人，Del aware Medical Journal 69:pp481-482, 1997, Roth and Scher, Psycho-0ncology7, ppl29-132, 1998, and Stearns 等人,Annals of OncologylI, ppl7-22, 2000 ；Berendsen, Kloosterboer Oestradiol andmirtazapine restore the disturbed tai1-temperature of oestrogen-deficientrats.European Journal of Pharmacology2003；482 :329-333)。本专利技术对该领域所贡献的优点是通过选择米氮平的S-对映体治疗潮红而获得的。其药理性质例如a 2受体阻断，选择性5-羟色胺受体阻断(特别是-HT2e和5-111^受体)，药代动力学和代谢性质的作用持续时间，其医药效果例如改善睡眠质量、其抗头痛效果和抗抑郁性质的组合，为治疗潮红提供了独特的性质组合。人们从没有期望这两种米氮平对映体中最强的a 2-肾上腺素受体拮抗剂是该应用的有效化合物，主要是因为Ci2拮抗剂育亨宾会引起温度升高，并且据报道Q2激动剂可乐宁减少了妇女的潮红(见Freedmanop cit.)。同时，人们也没有期望在这两种米氮平对映体中最强的5-HT2_血清素受体拮抗剂是该应用的有效化合物，因为据报道，在卵巢切除术诱导的温度调节功能障碍的大鼠模型中对中枢5-HT2A受体的激活一而非拮抗一作用会恢复温度的上升(参见Sipe等A , Brain Research Voll028, ppl91_202,2004)。因此，本专利技术提供了一种用涉及米氮平的药物治疗潮红的方法，其特征在于该药物包含纯S-米氮平作为活性成分。在另一个实施方案中，本专利技术提供S-米氮平在制备治疗潮红的药物中的应用。通过本专利技术的药物治疗潮红的作用应当理解为可以经患者个体来证明的效应和/或作为集体效应。总的集体效应不应当排除不是在一组的所有人中得到的有益效果。可以观测潮红的频率降低或潮红的强度降低作为该治疗的结果。所选择使用的S-米氮平具有改善治疗窗或治疗的生活质量的优点。当较低剂量的S-米氮平是有效的但伴随现有技术剂量水平下外消旋米氮平的副作用时，那么结果就是得到了较大的治疗窗。当与要治疗的症状的效果对比副作用的降低时，那么可以看到结果是改善了对生活质量的主观评定或改善了患者的顺应性。·由于本专利技术的治疗不是基于激素替代疗法，因此这些治疗剂优选用于用激素或激素受体激动剂治疗具有较高风险的那些情况。因此，本专利技术的一个方面是，它产生了一种在具有激素依赖性肿瘤生长风险的患者中可用于治疗潮红的方法。其中这些患者是由于雌激素依赖性生长而进行卵巢切除术的那些患者。本专利技术的另一个方面是，它产生了一种在对雌激素具有不利的女性化应答的患者中可用于治疗潮红的方法。特别是，可以用S-米氮平治疗为去除内源性雄激素而功能性或药理性去势的男性患者的潮红。潮红不仅在绝经期作为症状发生，而且也在某些妇女中每月周期的特定时间点期间发生，例如在月经前和月经期间。本专利技术的一个方面是，在这些情况中，用S-米氮平可以非常好地、非激素性地治疗潮红。在本专利技术书中使用的术语与这些术语的一般性理解具有相同的含义。可以根据本专利技术的目的使用的S-米氮平是游离碱或一种或多种通常可接受的酸加成盐。这些化合物可以以纯净的形式使用或在与药学赋形剂的混合物中使用。作为纯S-米氮平特征的纯净的含义是指，在根据本专利技术的药物中总的米氮平活性成分是对映体纯的。纯净是指在药物中米氮平对于潮红症状的治疗作用是基于药物中S-米氮平组分的作用，而不是来自R-对映体的作用。这种情况应当是药物中总米氮平含量的80%以上是S-米氮平，尽管优选更高的纯度，例如占总米氮平含量的至少90%，95%，或99%,或 99. 5%o当然，需要达到治疗效果的S-米氮平(本文也称作活性成分)的量可以根据具体的化合物、给药途径和患者的年龄和其他情况而各异。除非另有说明，在本说明书中定义的米氮平的量是指米氮平游离碱的量。根据碱的重量计算，每个受者每天的适当每日剂量范围是0. 5到140mg，优选范围是I到30mg，或更优选每个受者每天的范围是I到10mg。一般地，胃肠外给药比其他更依赖于吸收的给药方法需要的剂量更低。但是，每日剂量在0.01到3mg/kg受者体重之间。受者是接受S-米氮平的剂量来治疗潮红的女性或男性。在出现耐药性的情况下，可以通过在人的慢性治疗过程中将剂量增加至高达5倍来进一步优化该治疗。期望的剂量可以作为在全天中以适当的间期给药的一、二、三或更多亚剂量存在。治疗可以是一天，以“如果需要”为基础而由患者判断，或是许多天、周或月范围内的有限的确定的治疗时间。不排除根据本专利技术的药物也包含其他的活性成分用于联合治疗，但排除了具有任意联合作用的与R-米氮平的组合。尽管可能将活性成分单独给药，但优选其作本文档来自技高网...

【技术保护点】
用与米氮平有关的药物治疗潮红的方法，其特征在于该药物包含纯S？米氮平作为活性成分。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B·W·M·M·B·彼得斯，A·E·P·阿丹，
申请(专利权)人：MSD欧斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：