用吲哚啉酮化合物治疗过度骨质溶解制造技术

如本文所述的式Ⅰ和式Ⅱ的化合物通过抑制Ｍ－ＣＳＦ介导的破骨细胞形成而用于治疗过度骨质溶解。该化合物还用于抑制ＣＳＦ１Ｒ的磷酸化和治疗表达ＣＳＦ１Ｒ的癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
骨是一种动态组织，经历恒定的重建过程以保持骨骼强度和健康。这种重建过程需要两个阶段骨质溶解阶段和骨生成阶段。在骨质溶解中，破骨细胞侵袭骨并通过释放溶解胶原和矿物质的酸和酶的混合物来腐蚀它。此过程在骨上形成小腔。在骨生成中，破骨细胞将新的胶原和矿物质沉积到腔内。当骨质溶解和骨生成处于平衡时，骨质量不发生净变化。每年，骨重建过程替换大约20％的健康个体全部骨骼中的骨。在某些病症中，骨质溶解比骨生成更活跃，导致骨的净损失。这些过度的骨质溶解可能发生在局部骨骼区域或者更广泛地遍及骨骼。尽管如此，骨损失具有严重的健康后果，包括骨折、高钙血、神经压迫综合征、变形和疼痛。局部过度骨质溶解的一个特别严重的原因是癌转移到骨癌细胞通常分泌因子，例如巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，从而促进破骨细胞形成和活性。当这些癌本身在骨中形成时，它们促进广泛的溶骨损害。这些与肿瘤相关的骨质溶解与许多种类的恶性肿瘤，包括血液恶性肿瘤(例如骨髓瘤和淋巴瘤)和实体瘤(例如乳房、前列腺、肺、肾和甲状腺瘤)一致。实际上，70％的死于乳腺癌的患者患有骨转移瘤，且骨是乳腺癌最常见的第一远端复发部位。患有骨转移瘤的癌症患者可能存活数年，这突出了对降低骨转移瘤影响的治疗的需要。当过度骨质溶解在整个骨骼的广泛区域存在时，它发生常规描述的骨质疏松症。骨质疏松的常见类型包括与年龄有关的骨质疏松、绝经后骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、与糖尿病有关的骨质疏松和废止骨质疏松。骨质疏松给全世界带来难题。仅在美国有几百万的个体受此疾病和其伴随的疼痛、变形和衰弱性骨折的折磨。破骨细胞，介导过度骨质溶解，其在多种细胞因子和生长因子调控下起作用(1，2)。它们是来源于单核细胞前体的多核细胞(3，4)。单核细胞前体分化成破骨细胞是一个复杂的过程，同时需要M-CSF和RANKL(NF-wB配体的受体激活剂)(3，4)。这些因子和破骨细胞分化的所有其它细胞与体液需要存在于骨骼转移瘤的微环境中(17)。巨噬细胞，与破骨细胞有关，是宿主细胞对癌症反应的一个主要组分，可以导致肿瘤生长。具体而言，巨噬细胞和肿瘤细胞分泌M-CSF，一种用于由单核细胞前体形成破骨细胞的关键细胞因子(18-22)。巨噬细胞和单核细胞与某些肿瘤细胞还表达M-CSF受体(23-28)。抑制破骨细胞形成和功能是一种治疗过度骨质溶解的理想方法。但是，目前可获得的确有此作用的物质的应用有限，并经常导致显著的副作用。降钙素，一种由甲状腺对血清钙升高作出反应而分泌的肽激素，是一种已表征的破骨细胞形成和功能抑制剂(5)。然而，与降钙素长期接触，由于下调破骨细胞表面上的降钙素受体MRNA和降钙素受体而导致其对破骨细胞的抑制效果损失(6)。此外，由于降钙素是一种蛋白质，它不能口服，因为它在起作用前被消化。注射降钙素虽然它不影响体内其它器官或系统，但它可能导致变应性反应和不适的副作用，包括脸和手发红、尿频、恶心和皮疹。与降钙素相似，TGF-β和echistatin，一种蛇毒液，在体外阻断骨质溶解(7)。但是，TGF-β和echistatin缺乏特异性，且echistatin阻断血小板粘附，从而可能导致危及生命的出血。与破骨细胞上表达的抗原结合的单克隆抗体也可以阻断骨质溶解(8-10)。但是，这些抗体可能导致患者的免疫反应。二膦酸盐也抑制破骨细胞活性(11)，并存在关于它们的应用的大量数据。尽管二膦酸盐是有益的，但它们从胃肠道吸收不良，并经常导致胃肠道不适。而且，二膦酸盐在骨中保持数年，如果它摄入太多并持续太长时间则它可能引起阻断正常骨修复机制的可能。免疫细胞产物，例如干扰素-γ(IFN-γ)，干扰素-α(IFN-α)、制瘤素M和紫杉醇、苏拉明和一氧化氮也抑制破骨细胞活性(12-14)。但是，所有这些试剂具有限制它们应用的明显的副作用。干扰素可以诱导类似流感的疾病，紫杉醇和苏拉明通常具有严重的胃肠道毒性和/或生血副作用，而一氧化氮可以诱导血管舒张和低血压。雌二醇是另一种已知的骨质溶解抑制剂(15)，它诱导破骨细胞的凋亡或编程性细胞死亡。类似地，视黄酸抑制骨质溶解(16)。不幸的是，这些化合物也导致使它们可接受程度降低的系统作用。例如，长期雌激素治疗造成乳腺癌、子宫癌和卵巢癌的风险增大。此外，雌二醇治疗可能导致阴道出血、乳房触痛、情绪障碍和胆囊疾病。选择性雌激素受体调节剂(SERMS)在某些组织中模拟雌激素而在其它组织中模拟抗雌激素。它们具有导致较少不期望的副作用的优点，但仍在某些患者中引起热潮红和深度血管血栓形成因此，一直需要对过度溶骨疾病进行有效和实际的治疗。基于这种持续的需要，本专利技术者研制出一种通过施用有效量的式I或II的化合物来治疗过度溶骨疾病的方法，如以下所述。专利技术概述本专利技术的一个实施方案涉及一种通过给需要治疗的患者施用有效量的式I的化合物或其盐来治疗过度骨质溶解的方法 其中R独立地为H、OH、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、烷氧基、杂环和氨基；各个R1独立地选自烷基、卤素、芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、-C(O)-R8、-NR9R10、-NR9C(O)-R12和-C(O)NR9R10；各个R2独立地选自烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-R8和SO2R″，其中R″为烷基、芳基、杂芳基、NR9N10或烷氧基；各个R5独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、-C(O)-R8和(CHR)rR11；X为O或S；p为0-3；q为0-2；r为0-3；R8选自-OH、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；R9和R10独立地选自H、烷基、芳基、氨基烷基、杂芳基、环烷基和杂环，或者R9和R10可以与氮一起形成环，其中环原子选自C、N、O和S；R11选自-OH、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；R12选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；Z为OH、O-烷基或-NR3R4，其中R3和R4独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，或者R3和R4可以与N一起形成环，其中环原子选自CH2、N、O和S或 其中Y独立地为CH2、O、N或S，Q为C或N；n独立地为0-4；和m为0-3。在一个优选的实施方案中，给患者施用的化合物是式II的化合物 其中的变量如前面定义。在本专利技术的另一个实施方案中，在给需要的患者施用的式I或II中，R1为卤素(例如F和Cl)，而Z为-NR3R4，其中R3和R4独立地选自烷基和氢。在另一个实施方案中，式I或II的Z为-NR3R4，其中R3和R4形成吗啉环。在另一个实施方案中，式I或II的Z为 其中各个Y为CH2，各个n为2，m为0，而R3和R4形成吗啉环。在任何前述的实施方案中，优选R2为甲基，而q为2，其中甲基结合在式I或II的3位和5位。在本专利技术的一个特定的实施方案中，给药的化合物选自 其中X为F、Cl、I或Br。在一个优选的实施方案中，X为F。在本专利技术的另一个特定的实施方案中，式I的化合物选自 化合物1 化合物2 化合物3 化合物8 化合物6 化合物7 化合物4 化合物9和 化合物5在本专利技术的某些实施方案中，患有过度骨质溶解的患者有骨质疏松症、已转移至骨的癌症、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患者的过度骨质溶解的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的式Ⅰ的化合物或其盐：＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ独立地为Ｈ、ＯＨ、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、烷氧基、杂环和氨基；各个Ｒ↓［１］独立地选自烷基、卤素、芳基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［８］、－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］、－ＮＲ↓［９］Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［１２］和－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］；各个Ｒ↓［２］独立地选自烷基、芳基、杂芳基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［８］和ＳＯ↓［２］Ｒ″，其中Ｒ″为烷基、芳基、杂芳基、ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］或烷氧基；各个Ｒ↓［５］独立地选自氢、烷基、芳基、卤代烷基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［８］和（ＣＨＲ）↓［ｒ］Ｒ↓［１１］；Ｘ为Ｏ或Ｓ；ｐ为０－３；ｑ为０－２；ｒ为０－３；Ｒ↓［８］选自－ＯＨ、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］独立地选自Ｈ、烷基、芳基、氨基烷基、杂芳基、环烷基和杂环，或者Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］可以与氮一起形成环，其中环原子选自Ｃ、Ｎ、Ｏ和Ｓ；Ｒ↓［１１］选自－ＯＨ、氨基、一取代的氨基、二取代的氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；Ｒ↓［１２］选自烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基和杂环；Ｚ为ＯＨ、Ｏ－烷基或－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以与Ｎ一起形成环，其中环原子选自ＣＨ↓［２］、Ｎ、Ｏ和Ｓ或＊＊＊其中Ｙ独立地为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｎ或Ｓ，Ｑ为Ｃ或Ｎ；ｎ独立地为０－４；和ｍ为０－３。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L默里，AM奥法雷尔，T艾布拉姆斯，
申请(专利权)人：苏根公司，
类型：发明
国别省市：US[]