药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含微粒的药物制剂，所述微粒基本上包括非－吸湿内部晶核和包含至少一个生物活性分子的外涂层。本发明专利技术还涉及形成微粒的方法，所述微粒基本上包括非－吸湿内部晶核和包含至少一个生物活性分子的外涂层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及包含微粒的药物制剂，所述微粒基本上具有非-吸湿内部晶核和包含至少一个生物活性分子的外涂层，本专利技术还一般涉及形成微粒的方法，所述微粒包括基本上非-吸湿内部晶核和包含至少一个生物活性分子的外涂层。
技术介绍
本专利技术者先前的申请WO0069887，涉及蛋白质包被的微晶体。但是，没有关于药物制剂或其它生物活性分子的具体的公开。公开于WO0069887的包被的晶体通常是从饱和溶液中共沉淀而来，并且没有公开使用不饱和溶液是有利的。在WO 00/69887中，描述了通过将过量饱和水性溶液添加到溶剂中来产生PCMCs。所述的PCMCs不适合于药学应用。WO 00/69887中的获得有效混合的优选方法是向过量有机可混溶的溶剂中滴加水溶液，伴以剧烈混合。但是，这种分批式方法有许多缺陷a)因为在整个过程中溶剂的水含量上升，所以沉淀条件是持续变化的。已经发现不同的最初水含量导致晶体的不同大小和形状；b)在混悬液中进行沉淀作用，所述混悬液包含增量的已经在混悬液中的晶体。这将增加新生晶体熔合到已经形成的晶体上的可能性；和c)如果需要大批量，使用没有过量剪切力的搅动分批反应器来获得高效搅拌是困难的。通常需要高效搅拌来最小化晶体大小并且阻止晶体粘合成聚集体。但是，高剪切力可以起始对生物活性分子的损伤，诸如蛋白质变性或核酸产生切口。快速混合的备选方法诸如使水性流入物雾化从而提供非常小的液滴也具有因剪切力和界面变性过程引起的潜在问题。总之，需要开发大规模获得一致的并且可以复制的所述微粒的药物制剂的方法从而能够支持临床实验和生产。本专利技术者目前已经发现使用流式沉淀器可以解决许多上述问题。这项操作通过将所述饱和水溶液的连续流和所述溶剂的连续流在一个小的混合流动式室中混合在一起来进行，所述室类似于用于产生HPLC色谱法的溶剂梯度的那些。在混合室中起始共沉淀过程，随后所述微粒作为在溶剂流中的混悬液流出并在收集容器中被收集。令人惊奇的，发现所述过程如关于这样的共沉淀方法所可以预期的，可以不封闭入口管进行延长时期的操作。有利地，发现脱离混合室的微粒于整个操作循环中在大小，形状和产量上是高度一致的，表明共沉淀条件保持稳定。另一个优势是所述流动系统可以自动运行许多小时，并且在这样的操作中产生大量的微粒。由于可以对整个系统进行封闭和灭菌，每个溶剂系统可以独立地经过灭菌的滤器进行过滤，还可以如药物制剂的制备所要求的对整个过程进行灭菌。专利技术概述按照本专利技术的第一个方面，提供一种形成微粒的连续方法，所述方法包括下列步骤(a)提供包括共沉淀剂的分子和生物活性分子的水溶液，每个共沉淀剂的分子基本上具有少于4kDa的分子量，其中所述水溶液能形成包括共沉淀剂和生物活性分子的共沉淀物，所述共沉淀物具有超过约90℃的熔点；(b)快速将生物活性分子/共沉淀剂分子溶液与更大体积的实质上的水混溶性有机溶剂混合从而使共沉淀剂和生物活性分子从形成所述微粒的溶液中共沉淀出来；和(c)任选地从有机溶剂中分离所述微粒。在这里，连续法表示在一个时期内不断地重复的方法并且因此连续法不同于分批法，即连续法意味着不间断地添加生物活性分子/共沉淀剂分子溶液及水混溶性有机溶剂。连续法的特点是所述微粒在，例如，混合室中的时间最短。这可以防止熔融并且还可以使蛋白质降解最小化。在连续法中，将步骤(a)和(b)循环重复。可以以固体，例如，粉末形式提供生物活性分子，其将溶解于共沉淀物的水溶液中。或者，生物活性分子可以在与共沉淀物的水溶液混合之前存在于溶液或混悬液中。典型地，所述共沉淀物可以作为实质上饱和的或高度浓缩的溶液进行制备。与生物活性分子混合后，所述共沉淀剂将典型地具有介于5和100％之间的水性饱和溶解度。优选地，其将具有介于20和80％之间的饱和溶解度。所述共沉淀剂必须是可以充分溶解于水溶液的从而在溶液中，相对于生物活性分子，可以获得适当重量的部分。优选地，该共沉淀剂在可混溶性有机溶剂中比在水溶液中具有实质更低的溶解度。理想的共沉淀剂的浓度是溶液中生物活性分子数量和生物活性分子分子量的函数。技术人员将理解应该对共沉淀剂进行选择从而使其基本上不与生物活性分子反应和/或不导致与生物活性分子的不利反应。将所述生物活性/共沉淀剂溶液与实质上的水混溶性有机溶剂或溶剂的水混溶性混合物混合，优选其中溶剂或溶剂混合物是基本上充分混合的。典型地，将生物活性分子/共沉淀剂溶液添加到过量水混溶性有机溶剂中。所述过量的充分水混溶性有机溶剂如下溶剂/水溶液的终水含量通常是少于30％，典型地少于10-20vol％和适当地少于8vol％。照这样，所述有机溶剂应该优选地开始包含少于0.5-5vol％的水或基本上是无水的，但是其不必是完全无水的。典型的水混溶性有机溶剂可以，例如，是甲醇；乙醇；丙烷-1-醇；丙-2-醇；丙酮，乳酸乙酯，四氢呋喃，2-甲基-2，4-戊二醇，1，5-戊二醇，和各种大小的聚乙二醇(PEGS)和多元醇；或任何它们的组合。在某些情况中，所述有机溶剂可以是用生物活性分子和/或共沉淀物进行预饱和从而确保在添加水溶液后，两种成分一起沉淀出来。应该理解术语“混合”指一种方法的步骤，其中当添加水溶液时，水混溶性有机溶剂与水溶液混合或搅拌。需要有效的混合从而使生物活性分子与中间组合物的混合物接触最短的时间，所述中间组合物的混合物即水溶液和有机溶剂，例如，介于25％和60％之间的溶剂。因此，使用广泛范围的方法，诸如连续的流动，喷淋或喷雾来添加水溶液。典型地，生物活性分子和共沉淀物溶液的混合可以发生在一个其中生物活性分子和共沉淀物的连续流与许多溶剂混合在一起的过程中。本专利技术者目前已经发现，与分批式共沉淀方法相对，连续法是有优势的，其可以通过将两种或更多连续流混合在一起进行操作。因此，可以将水混溶性有机溶剂或溶剂混合物的连续流与包括生物活性分子/共沉淀剂溶液的连续水流混合在，例如小的混合流动室中。该水混溶性溶剂流可以包含至少5vol％的水和/或实质上用共沉淀剂进行饱和以辅助共沉淀。所述水流或溶剂流还可以包含其它典型地使用在药物制剂中的赋形剂，诸如缓冲剂，盐和/或表面活性剂。共-沉淀方法可以在混合室中开始，伴以形成的微粒作为在混合的溶剂流中的混悬液流出并在收集容器中被收集。已经发现脱离混合室的微粒在大小，形状和产量上是实质一致的。有利地，这种连续法可以在包括介于0℃和室温之间的温度以及提高的温度的广泛温度范围内进行。同样有利地，可以使用在包括大气压的各种压力下的收集容器收集所述微粒。与形成药用微粒的传统方法诸如喷雾干燥法或超-临界流体加工比较而言，在接近于环境的条件下运行连续法可以减少资金和操作费用。例如，设想照这样在工业规模上可以生产大量生物活性分子包被的微粒。或者，可以从水流和用于形成不包被的微粒的方法中省略生物活性分子或共沉淀剂。不包被的微粒可以，例如包括用于药物制剂目的的赋形剂或药物。这可以提供在经济有效的过程中生产赋形剂或药物的微晶体的适当方法。以微结晶形式产生的赋形剂或药物可以显示改良的特性诸如改善的流动或可压缩特性。在连续共沉淀系统中，一个泵可以连续传递包含浓缩的共沉淀剂和生物活性分子的水溶液，而另一个泵可以传递共沉淀剂饱和的溶剂相。如果需要第三种组分诸如微粒包被物质，可以使用更多的泵。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成微粒的连续方法，其包括如下步骤：　　　　（ｄ）提供包括共沉淀剂分子和生物活性分子的水溶液，每个共沉淀剂的分子具有基本上少于４ｋＤａ的分子量，其中水溶液能形成包括共沉淀剂和生物活性分子的共沉淀物，所述共沉淀物具有超过约９０℃的熔点；　　　　（ｅ）快速将生物活性分子／共沉淀剂分子溶液与更大体积的实质上的水混溶性有机溶剂混合，从而使共沉淀剂和生物活性分子从形成所述微粒的溶液中共沉淀出来；和　　　　（ｆ）任选地从有机溶剂中分离所述微粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BD穆尔，MC帕克，J帕特里奇，J沃斯，MM克赖纳，HNE史蒂文斯，MV弗洛里斯，A鲁斯，
申请(专利权)人：斯特拉斯克莱德大学，格拉斯哥大学董事会，
类型：发明
国别省市：GB[英国]