抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小-颗粒药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及抗惊厥剂尤其是酰胺咪嗪用于药物用途的小－颗粒悬浮液的制剂。本发同样也涉及免疫抑制剂尤其是环孢菌素用于药物用途的小－颗粒悬浮液的制剂。颗粒被包衣一或多种表面改性剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小-颗粒药物制剂相关申请的交叉引用无。联邦政府赞助研究或发展：无。专利技术背景
本专利技术涉及抗惊厥剂尤其是药用酰胺咪嗪的小-颗粒悬浮液的制剂。这些有优点的制剂包括潜在地具有使副作用最小化的可能性的较高载药量，其中的副作用为诸如倦睡、疲劳、眩晕、眼球震颤或恶心。本发名同样也涉及免疫抑制剂尤其是药用环孢菌素的小-颗粒悬浮液的制剂。
技术介绍
目前大量不断增加的配制用于治疗或诊断作用的有机化合物在水溶液中具有较差可溶性或不能溶解。此类药物对于通过上述给药途径对其进行递送提供了挑战。不溶于水的化合物当配制为亚微米颗粒的稳定悬浮液时可具有显著的益处。粒子大小的精确控制对于这些制剂的安全和有效使用是必不可少的。颗粒直径必须小于七微米以安全地通过毛细管而不引起栓塞(Allen等，1987；Davisand Taube，1978；Schroeder等，1978；Yokel等，1981)。解决此问题的一个方法是制备小颗粒的不溶药物候选物以及产生微颗粒或毫微颗粒悬浮液。这样，可制备先前不能配制在基于水性系统中的药物使其适于静脉内施用。静脉内施用的适用性包括微粒大小(＜7μM)，低毒(由于来自毒性制剂组分或残余溶剂)，以及施-->用后药物颗粒的生物利用率。小颗粒的水不溶性药物制剂也可适于口服，肺部，局部，眼，鼻，口腔，直肠，阴道，透皮施用，或其它的给药途径。颗粒的小尺寸提高了药物的溶解速度，由此提高了其生物利用率以及减小了其毒性分布。当通过这些途径施用时，其理想地具有5到100μm的粒径。，依赖于给药途径，制剂，溶解度以及的生物利用率。例如，用于口服时，其理想地具有小于约7μm的粒径。用于肺部施用时，优选地颗粒大小小于约10μm。本专利技术涉及抗惊厥剂尤其是药用酰胺咪嗪的小-颗粒悬浮液的制剂。这些制剂的优点包括潜在地具有使副作用最小化的可能性的较高载药量，副作用诸如倦睡、疲劳、眩晕、眼球震颤或恶心。尤其是，本专利技术要求具有附图3所示基本结构的三环抗惊厥剂的制剂。本专利技术也涉及药用环孢菌素的小-颗粒悬浮液的制剂。专利技术概述本专利技术提供抗惊厥剂或免疫抑制剂的组合物。组合物包括包衣一或多种表面改性剂的药物的固体颗粒。表面改性剂可选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性离子表面活性剂，非离子型表面活性剂以及表面活性生物改性剂。颗粒具有从约10nm到约100微米的平均有效粒径。在一个优选的实施方案中，抗惊厥剂是三环抗惊厥剂。在一个更优选的实施方案中，三环抗惊厥剂是酰胺咪嗪。在另一个优选的实施方案中，免疫抑制剂是环孢菌素。本专利技术的这些及其它方面以及特征将参考下列附图以及随后的说明书进行讨论。附图说明-->图1显示了本专利技术的一个方法的示意图；图2显示了本专利技术的另一个方法的示意图；以及图3显示了三环抗惊厥剂的通式结构。专利技术详述本专利技术具有许多不同形式的实施方案。本专利技术的优选实施方案应理解为是对本专利技术原理的例证并且并非用于将本专利技术的广泛范围限制为用于例证的实施方案。本专利技术提供了用于形成有机化合物的小颗粒的组合物和方法。用于本专利技术方法的有机化合物是任意有机化学实体，其溶解度随由一种溶剂到另外一种溶剂而降低。这些有机化合物可以是药用活性物质，其可选自治疗剂，诊断剂，美容剂，营养增补剂以及杀虫剂。尤其是，本专利技术提供了用于形成小颗粒抗惊厥剂和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的组合物和方法。在这里，“抗惊厥剂”是指预防，减轻或终止惊厥或癫痫发作的药物。癫痫发作是脑的异常放电作用。其可影响脑的小焦点区，或整个脑(普遍地)。受癫痫发作影响的区域丧失了功能的常例能力并且可能影响运动神经或感觉位点从而导致脑控制部分丧失能力。例如，如果控制手臂的脑区域具有癫痫发作，手臂可能反复地摇晃。如果癫痫发作影响整个脑，所有末端可能都不受控制的摇晃。某些癫痫发作可能使人木然以及反应迟钝。理论上，脑-运动神经，嗅觉，视觉或情绪的任意功能可能分别地受癫痫发作的影响。在这里，“抗痴呆剂”是指预防，减少或终止痴呆发展过程的药物。痴呆多认知以领域中功能损失为特征的临床状态。诊断最通常使用的标准为DSM-IV(Diagnostic and Statistical Manual for MentalDisorders，American Psychiatric Association)。诊断特征包括记忆损伤以及下列中的至少一种：失语，失用症，失知症，以及执行功能失调。认知损伤必须是严重的足以导致社交的以及职业功能的缺陷。重要地，下降必须表示由先前较高水位功能下降。有大约70到80种不同-->类型的痴呆。一些主要的导致痴呆的失调为退行性疾病(例如，阿尔茨海默，皮克氏病)，血管性痴呆(例如，多-梗塞痴呆)，缺氧性痴呆(例如，心跳骤停)，外伤性痴呆(例如，拳击员痴呆[拳师的痴呆])，传染性痴呆(例如，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病(Creutzfeldt-JakobDisease)，中毒性痴呆(例如，酒精中毒性痴呆)。在这里，“免疫抑制剂”是指抑制身体引发对抗原/过敏原存在的免疫应答的能力的药物。例如，对抗疾病或排斥移植器官的能力。这些药物的其它术语为抗-排斥药物。它们不仅用于治疗移植后器官排斥，而且用于治疗许多其它的免疫疾病诸如克罗恩氏病，风湿性关节炎，狼疮，多发性脑硬化以及牛皮癣。本专利技术的组合物含有上述的药物以及，任选地，一或多种其它的治疗剂。治疗剂可选自各种已知的药物诸如，但不限于：镇痛药，消炎药，驱蠕虫药，抗-心律不齐药物，抗生素，抗凝血剂，抗抑郁剂，抗糖尿病药，抗癫病药，抗真菌剂，抗组胺剂，抗高血压药，抗毒蕈碱药物，抗分支杆菌药物，抗肿瘤剂，抗原虫药，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗甲状腺剂，抗病毒药，抗焦虑镇静剂，收敛药，β-肾上腺素封闭剂，造影剂，皮质类固醇，咳嗽镇定剂，诊断剂，诊断显象剂，利尿剂，多巴胺能剂，止血剂，致免疫剂，脂类调节剂，肌肉松弛药，拟副交感神经药，甲状旁腺降血钙素，前列腺素，放射药剂，性激素，抗-过敏剂，兴奋药，拟交感神经药，甲状腺药物，血管扩张剂，疫苗以及黄嘌呤。抗肿瘤药，或抗癌药物，包括但不限于紫杉醇以及衍生物化合物，且其它的抗肿瘤药选自生物碱，抗代谢物，烷化剂以及抗生素。诊断剂包括X射线显影剂以及造影剂。X射线显影剂的实例包括WIN-8883(乙基3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸酯)也称为diatrazoic酸的乙酯(EEDA)，WIN 67722，即，(6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二(乙-->酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸酯；乙基-2-(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸)丁酸酯(WIN 16318)；乙基diatrizoxyacetate(WIN 12901)；乙基-2(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸)丙酸酯(WIN 16923)；N-乙基-2(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸乙酰胺(WIN 65312)；异丙基2-(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸)乙酰胺(WIN 12855)；二乙基2-(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸丙二酸酯(WIN 67721)；乙基2-(3，5-二(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸)乙酸苯酯(WIN67585)；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有包衣一或多种表面改性剂的药物的固体颗粒的抗惊厥剂的药物组合物，其中颗粒具有从约１０ｎｍ到约１００微米的平均有效粒度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-5-19 60/471,5811.一种含有包衣一或多种表面改性剂的药物的固体颗粒的抗惊厥剂的药物组合物，其中颗粒具有从约10nm到约100微米的平均有效粒度。2.权利要求1的组合物，其中的表面改性剂选自离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性离子表面活性剂，非离子型表面活性剂，表面活性生物改性剂，及其组合。3.权利要求2的组合物，其中阴离子表面活性剂选自：烷基磺酸酯，烷基磷酸酯，烷基膦酸酯，月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，烷基聚氧化乙烯硫酸酯，海藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，羧甲基纤维素钠，胆酸以及它们的盐，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，甘氨脱氧胆酸，以及羧甲基纤维素钙。4.权利要求2的组合物，其中阳离子表面活性剂选自季铵化合物，苯扎氯铵，十六烷基三甲基溴化铵，月桂基二甲基苯甲基氯化铵，酯酰肉碱盐酸盐，二甲基二十八烷基溴化铵，二油酰基三甲基丙基铵，二肉豆蔻酰基三甲基丙基铵，二甲基氨基乙烷基氨甲酰基胆甾醇，1，2-二烷基甘油-3-烷基磷酸胆碱，烷基吡啶卤化物，正辛胺以及油胺。5.权利要求2的组合物，其中阴离子表面活性剂为天然的，合成的，含盐的或脱盐的磷脂。6.权利要求5的组合物，其中磷脂选自：磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，二磷脂酰甘油，磷脂酸以及它们的盐。7.权利要求2的组合物，其中阳离子表面活性剂为天然的，合-->成的，含盐的或脱盐的磷脂。8.权利要求7的组合物，其中磷脂选自包含O-烷基化的卵磷脂。9.权利要求2的组合物，其中两性离子表面活性剂为磷脂，且其中磷脂为天然的，合成的，含盐的或脱盐的。10.权利要求9的组合物，其中两性离子磷脂选自：二棕榈酰磷脂酰胆碱，磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，溶血磷脂，卵磷脂，大豆磷脂，二酰基-甘油基-磷酸乙醇胺，二肉豆蔻酰基-甘油基-磷酸乙醇胺，二棕榈酰基-甘油基-磷酸乙醇胺，二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺，以及二油酰基-甘油基-磷酸乙醇胺。11.权利要求1的组合物，其中的表面改性剂为PEG化的磷脂。12.权利要求2的组合物，其中非离子型表面活性剂选自：甘油酯，聚氧化乙烯脂肪醇醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，山梨聚糖酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，十八醇，十六醇十八醇混合物，十八醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧化乙烯-聚环氧丙烷共聚物，polaxamines，甲基纤维素，氧化纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非结晶的纤维素，多糖，淀粉，淀粉衍生物，羟乙基淀粉，聚乙烯醇，和聚乙烯吡咯烷酮。13.权利要求2的组合物，其中的表面活性生物改性剂选自蛋白，多糖，及其组合。14.权利要求13的组合物，其中的多糖选自淀粉，肝素和壳聚糖。15.权利要求13的组合物，其中的蛋白选自白蛋白和酪蛋白。-->16.权利要求1的组合物，其中的表面改性剂含有胆酸或其盐。17.权利要求16的组合物，其中的胆酸或盐选自脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸以及这些酸的盐。18.权利要求1的组合物，其中的表面改性剂含有环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。19.权利要求18的组合物，其中的环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物为嵌段共聚物。20.权利要求1的组合物，进一步地包括pH调节剂。21.权利要求20的组合物，其中pH调节剂选自：盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，三(羟甲基)氨基甲烷，N-甲基葡糖胺，氢氧化钠，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸，丙氨酸，组氨酸和亮氨酸。22.权利要求20的组合物，其中pH调节剂被添加给组合物来使得组合物的pH在从约3到约11的范围内。23.权利要求1的组合物，其中的抗惊厥剂为三环的抗惊厥剂。24.权利要求23的组合物，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉比诺E巴雷特，简韦林，杰米特雷莎康克尔，马克J多蒂，克里斯蒂娜L里贝克，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]