颗粒材料制造技术

颗粒共配制制剂，各颗粒包含被赋形剂包被所围绕的活性物质核心，所述颗粒具有（１０）μｍ或更小的体积平均直径，当所述颗粒经口施用时以使在血流中获得最大活性物质浓度所用的时间（Ｔ↓［ｍａｘ］）为１小时或更短的速度释放活性物质。可通过使用Ｎｅｋｔａｒ↑［ＴＭ］ＳＣＦ颗粒形成方法制备所述共配制制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】颗粒材料专利
本专利技术涉及活性物质与赋形剂的颗粒共配制制剂(coformulation)、涉及用于制备这种共配制制剂的方法和涉及包含所述共配制制剂的产品和组合物。特别地本专利技术涉及包被(例如掩盖味道)的、具有提高的生物利用率和/或药物代谢动力学的药物制剂。专利技术背景已知用赋形剂包被活性物质以保护其免受外界影响，或特别地在经口施用药物活性物质的情况下掩盖其味道。尽管包被材料可应用于最后的剂型例如片剂中，但如果将各活性物质颗粒单个地被囊化在合适的赋形剂(从而即使在片剂破碎时或以另一种形式例如悬浮液施用所述颗粒时仍保持味道掩盖作用)中通常更加有效。已知许多使用赋形剂包被活性物质例如药物的固体颗粒的方法。通常这些方法涉及至少两个阶段，首先制备“核心”活性物质颗粒和其次应用(例如通过喷雾)包被层。在这种情况下要控制所应用的包被层的厚度和一致性可能是困难的。此外，其应用增加了总体颗粒的大小，这反过来可对活性物质在随后施用中的释放特征造成有害影响。因此，许多已知的味道掩盖技术产生相对较大的缓慢溶解的颗粒，所述较大的颗粒具有令人不快的“口感”和需要花费很长时间将其从口腔清除。还已知使活性物质“核心”和包被材料从液体载体中以颗粒形式共沉淀的一步法，例如使用在WO-96/00610(参见第20和21页)和WO-02/38127中公开的方法中的超临界或接近临界流体抗溶剂(anti-solvent)。能够生产单个包被的活性物质特别是药物活性物质的固体颗粒是想要的，尽管被包被得足以掩盖其味道的所述药物活性物质的大小仍未小到足以具有高生物利用率和施用中的快速释放速率。可期望这种活性物质/赋形剂共配制制剂在生产具有令人不快的味道的药物的经口剂型上具有独特的价值，其中需要所述药物快速地释放到患者的-->血流中。当配制给儿童和/或老年人施用的药物时有效的味道掩盖可以是特别重要的。专利技术陈述本专利技术的第一个方面提供了活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂，各颗粒包含由赋形剂包被围绕的活性物质核心，其中主要的颗粒具有10μm或更小的体积平均直径，在给人或动物患者施用优选地经口施用时，所述共配制制剂以使患者的血流获得最大活性物质浓度所用的时间(Tmax)为1小时或更短的速度释放活性物质。因此本专利技术可提供含有活性物质的制剂，所述制剂甚至在需要使所述活性物质被包被(特别是在想要掩盖味道的情况下)的状况下受益于提高的生物利用率和/或药物代谢动力学行为。这样就可将味道不好的药物活性物质配制成在得益于赋形剂的味道掩盖效应的同时仍能快速产生药效的口服剂型，这尤其在儿科和老年医学治疗程序中特别有益，在这些情况下，患者很难顺从地服用味道不好的药物。使用标准(例如根据美国或欧洲标准)的药物代谢动力学检验方法可在体外合适的溶解介质(例如，pH中性的水溶液中)或优选地在人或动物(理想地为人)患者体内测量Tmax。在施用所述共配制制剂后，可每隔一段时间测定患者血流中的活性物质的浓度以获得一段时间内所述活性物质的释放特征，然后从中可计算出Tmax。在下面的实施例4中描述了合适的方法。优选地Tmax为50分钟或更短，更优选地45分钟或更短，更优选地40分钟或更短。在一些情况下其可以为30或20或甚至15分钟或更短。体外检测应当在活性物质释放被检测到之前显示短的滞后时间(例如，30秒或更长，优选地45或60或90秒或更长，甚至可能是120或150或甚至180秒或更长)，这依赖于其在所选择的溶解介质中的溶解性；这验证了有效的味道掩盖作用并且对应于共配制制剂保留在患者口中的时间段。然而无论是体内或体外测量，本专利技术共配制制剂的Tmax的值通常低于包含相同量的相同活性物质和赋形剂的其它共配制制剂。从而所述味道掩盖“滞后时间”优选地不长于5分钟，更优选地不长于4或理想地3.5或3分钟。优选地赋形剂包被是连续的。其可以以不连续层的形式在包被与-->核心之间以显著的物理分界线围绕所述活性物质核心，正如通常在例如将包被材料用于先前已形成的核心颗粒或在包被从溶液中沉淀在悬浮核心颗粒周围的情况下所获得的那样。可选择地，和更优选地，所述共配制制剂是WO-02/38127中描述的类型，其中所述共配制制剂是一种组分在另一种组分中的固体分散体(即，两种组分的紧密的分子水平混合物)，但所述分散体在相关赋形剂浓度上具有有限梯度，所述浓度从各颗粒的核心至表面呈放射状递增。这样的颗粒通常具有富含赋形剂的表面(理想地很少或没有活性物质暴露于其表面)，这样就能在活性物质的周围有效地形成保护性表面层。但是所述颗粒在核心和包被层之间没有明显的物理分界线，而且贯穿颗粒直径的赋形剂浓度的变化率是连续而非分段的。优选地在这种颗粒表面的活性物质：赋形剂浓度比低至足以在例如在随后给人或动物患者经口施用时提供有效的活性物质的味道掩盖。理想地所述颗粒具有外“表面”层，所述外“表面”层为此目的可合适地作为包含0.0001％的总颗粒体积，优选地0.001％的最外层区域，共含有不超过3％w/w、优选地不超过1％w/w、更优选地不超过0.5或0.1或0.01％w/w和最优选地不可检测的量的包含于颗粒中的总活性物质。在本文中，味道掩盖是指改善经口服用共配制制剂的患者感觉到的活性物质味道改善和/或减少令人不快的味道。优选地所述改善足以使患者能感觉到共配制制剂变得可口，更优选地，甚至在患者口中保持相对长的停留时间亦如此，例如在以可咀嚼的片剂施用时。因此，活性物质的味道可部分但优选地完全被赋形剂掩盖。然而特别是在想要活性物质快速发生功效的时候，优选地，所述共配制的颗粒一旦从口中廓清，例如在经口施用后大约3分钟或150或120或甚至90秒时间段后即可快速溶解，这样尽管实现了有效的味道掩盖，但也可能快速地全身性释放。优选地当颗粒与消费者口中的唾液接触时(或将颗粒浸没在pH中性水溶液中时)可良好地进行物理分解。换而言之，当配制成例如片剂或其它(通常是固体)剂型时，理想地其在经口施用的120秒或甚至在60或45或30秒内在口中分解成单个颗粒。具有相对小的颗粒尺寸的本专利技术的颗粒使得其自身很好地从患者口中快速廓清从而-->更快速地进行全身性释放。本说明书中的“活性物质”是指能够在终产物中发挥一些有用功能的物质，无论是药物的、杀虫剂的或其它任何物质。所述活性物质可以是单一活性物质或是两种或更多种的混合物。其可以是单体的、低聚的或聚合的、有机(包括有机金属的)或无机的、亲水或疏水的、极性或非极性的物质。其可以是小分子，例如合成的药物，如扑热息痛，或大分子，例如蛋白或肽(包括酶、激素、抗体和抗原)、核苷酸、核苷或核酸。其它具有潜在活性的物质包括维生素、氨基酸、脂类包括磷脂和氨基脂、糖类例如单糖、二糖、寡糖或多糖、细胞和病毒。活性物质优选地包括(更优选地是)药物或营养药或其的两种或更多种的混合物。更优选地所述活性物质是药物活性物质和更优选地其适合于经口递送，例如以片剂、胶囊、粉末、溶液或悬浮液的形式递送，通常是全身性递送。然而，许多其它活性物质，无论其具有何种预期功能(例如，除草剂、杀虫剂、食品、显像剂、染料、香水、化装品和化妆用具、去污剂、包被、用于陶瓷、照相或炸药工业的产品等)，均可形成本专利技术的共制备制剂的一部分。对经口递送特别重要本文档来自技高网...

【技术保护点】
活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂，各颗粒包含由赋形剂包被围绕的活性物质核心，所述颗粒具有１０μｍ或更小的体积平均颗粒直径，当给人或动物患者经口施用时所述共配制制剂以使在所述患者血流中获得最大活性物质浓度所用时间（Ｔ↓［ｍａｘ］）为１小时或更短的速度释放所述活性物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-5-8 0310636.6;GB 2003-12-24 0329964.11.活性物质和赋形剂的颗粒共配制制剂，各颗粒包含由赋形剂包被围绕的活性物质核心，所述颗粒具有10μm或更小的体积平均颗粒直径，当给人或动物患者经口施用时所述共配制制剂以使在所述患者血流中获得最大活性物质浓度所用时间(Tmax)为1小时或更短的速度释放所述活性物质。2.权利要求1的颗粒共配制制剂，其中所述Tmax是40分钟或更短。3.权利要求1或2的颗粒共配制制剂，所述制剂是所述活性物质和赋形剂的紧密的分子水平混合物，但所述混合物在相关赋形剂浓度上具有有限梯度，所述赋形剂浓度从各颗粒的核心至表面呈放射状递增，而且贯穿颗粒直径的赋形剂的浓度变化率是连续的而非分段的。4.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质包含适合经口递送的药物活性物质。5.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂包被提供对所述活性物质的有效味道掩盖。6.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质适合和/或想要全身性递送并且要求快速发挥作用。7.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质具有低水溶解性。8.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质是双氯芬酸或非索那定。9.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是疏水性聚合物。10.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是纤维素或纤维素衍生物。11.权利要求10的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂是乙基纤维素。12.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述活性物质以无定形形式存在。13.权利要求12的颗粒共配制制剂，其中在根据本发明使所述-->活性物质与所述赋形剂共配制后，所述活性物质在关于向其结晶形式逆转方面稳定至少12个月。14.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述主要颗粒的体积平均直径是5μm或更小。15.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述任何存在的附聚物的体积平均直径小于40μm。16.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制制剂，其中所述赋形剂浓度是30至70％w/w。17.前面的权利要求中任一项的颗粒共配制...

【专利技术属性】
技术研发人员：SE沃尔克，CS格尔曼，LS戴恩特里，
申请(专利权)人：内克塔治疗英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]