＊＊＊ （Ⅳ） 本发明专利技术涉及含有右式化合物的药物组合物：其中：Ｒ是（ｉ）Ｈ，ＰＯ↓［３］↑［－］，含有１－１２个碳原子及０－６个双键的直链或支链的取代或未取代烷基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］吗啉其中ｎ＝１－４，吗啉代甲基苯基，邻氨基苯基，邻羟基苯基，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［２］其中ｎ＝１－４其中Ｒ↓［２］为Ｈ、碱金属盐离子、碱土金属盐离子、ＮＨ↓［４］↑［＋］、Ｎ↑［＋］（Ｒ↓［３］）↓［４］，其中Ｒ↓［３］独立地选自由Ｈ和１－４个碳原子的烷基组成的基团，或（ｉｉ）ＣＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］选自Ｈ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］其中ｎ＝０－６，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［２］，其中ｎ＝１－４并且Ｒ↓［２］如上述定义，（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ↑［＋］（Ｒ↓［３］）↓［４］其中ｎ＝１－４，和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［３］↑［－］其中ｎ＝１－４。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及用作免疫抑制剂的化合物及其在移植疗法中的应用。本专利技术具体涉及了双萜类化合物，特别是枪刀药素氧化物(hypoestoxide)类化合物，其衍生物及其激动剂在免疫抑制、炎症、移植排斥、移植物抗宿主疾病(GVHD)、皮肤病以及T细胞介导型自身免疫病治疗中的应用，所述T细胞介导型自身免疫病例如是关节炎、全身性红斑狼疮、甲状腺炎、多发性硬化、肾小球性肾炎、糖尿病和变应性变态反应。本专利技术进一步涉及了所述化合物用于抑制癌细胞生长，以及抑制慢病毒属或疱疹病毒属(Herpetoviridae)病毒生长的用途。此外，本专利技术涉及了所述化合物抑制癌细胞生长的用途。2.
技术介绍
免疫抑制剂。许多人体疾病的特征在于过度或不适当的免疫反应。在移植中，免疫系统攻击主要组织相容性复合体(MHC)—全异的供体组织，从而导致移植排斥。在变应性变态反应或炎症中，免疫系统对其它无害的环境抗原过度敏感。在自身免疫病中，免疫系统攻击正常的自体组织。在免疫缺陷性疾病如HIV感染和AIDS中，感染物侵蚀了宿主的免疫系统。迄今人们认为免疫抑制疗法适合治疗上述各种疾病(血液学评论(Blood reviews)1995；9117-133)。将环孢菌素A(CsA)的天然二级代谢产物、FK506和雷怕霉素开发成免疫抑制剂，并且通过发挥其在防止移植排斥(TIBS 1993；18334-338)和GVHD(Ann Hematol 1995；71301-306)中的作用使器官移植发生了革命性的巨变。然而，这些药物在使用中存在严重的副作用，例如肾毒性、神经毒性、肝细胞毒性、内分泌并发症以及影响骨骼(新英格兰医学杂志(New Engl.J.Med)(1989)3211725-1738；Kahan BD等人；外科学(1985)97125)。因此，需要为临床提供一类可有效免疫抑制但无上述副作用的新化合物。抗癌药。数十年肿瘤生物学研究的最大动力在于，期望能够发现在细胞毒性水平有效对抗肿瘤细胞的治疗性药物，用于预防和治疗癌症。恶性黑瘤的发病率正持续上升。通常，恶性黑瘤在美国是第5位发病率最高的癌症。尽管早期黑瘤通过手术方式极易治愈，但是由于伴随有较深的损害和/或迁移性疾病，患者的预后仍然不佳(Bezwoda，WR；癌症治疗评论(Cancer Treat Rev.)1997；23(1)17-34)。使用单一药物作用的常规化疗法具有较低的频率和较短的反应有效期(癌症治疗评论1997，23(1)17-34；Mayo Clin Proc 1997；72367-371)。迁移性肾细胞癌(RCC)可以高度耐受多种全身性疗法，这已得到广泛证实(Motzer RJ等人，癌症中的常见问题，1997；21(4)185-232)。RCC在男子中的发生率约是女子的两倍。由于不断采用改进和高度复杂的诊断方法，如超声波检查法和计算机化断层造影(CT)扫描术(Franklin JR等人，泌尿科肿瘤学讨论会1996；14(2)208-215)，人们已能够揭示出RCC的发生率正稳定上升。子宫颈癌是发展中国家妇女最常见的恶性肿瘤(Morrow CP等人，细胞生物化学杂志1995；增刊2367-70)，在美国它也是第3位最常见的女性生殖道恶性肿瘤。(MillerBA等人，国家癌症协会；NIH出版93-2789，1993)。所用的后继的技术改进，包括高剂量疗法、处治规划、新的同位素、新的影像技术以及新的医疗器械在临床上均没有对子宫颈癌产生可测的治愈效果(Morrow CP等人，细胞生物化学杂志1995增刊2361-70)。由于神经毒性和对化疗药物的耐药性仍存在一些主要的导致人体癌症治疗失败的临床问题(抗癌药物1995，6(3)369-383；Curr.Opin.Oncol.1997，9(1)79-87)，所从需要研制出新的副作用较少并且疗效高的药物。抗病毒药物。病毒和宿主免疫系统之间的相互作用不仅复杂且引人关注，而且对于对感染结果作出判断和制订预防措施亦是关键的。抗病毒化疗的目标是在不影响细胞DNA的情况下抑制病毒染色体组的复制。在许多正在为治疗疱疹病毒感染而开发的药物中，只有10种药物明显能够到达临床开发的阶段(Alrabiah FA & Sacks，SL；药物1996；52(1)17-32)。尽管在治疗单纯疱疹脑炎(HSV-1)时可选择无环尿苷，但死亡率和发病率仍然成问题(Skoeldenberg B；Scand.J.Infect.Dis.Suppl 1008-13，1996)。同样的问题也存在于α干扰素(IFN-α)和β干扰素(IFN-β)。尽管干扰素类药物具有显著的抗病毒和免疫调节作用，并成为用于人体的抗病毒药物，但它们的成功都受到剂量限制副作用的阻碍(Balkwill，FR，干扰素；柳叶刀1989；11060-1063)。HSV-2在发达国家中是最常见的生殖器溃疡的感染原因。通常，在美国5个青年中就有1名感染有生殖器疱疹。在八十年代早期一些抗病毒药物变得有效，它们可以减轻疾病的严重程度，但HSV感染是终生的，一旦被感染，没有方法将其消除(Brugha，R.等人，Int.J.Epidemiol 1997；26298-709)。因此，极其需要开发出一种新的途径和药物来消灭HSV感染。在美国，被1型人免疫缺损病毒(HIV-1)感染的个体的数量据估计为1-2百万，世界上的发生率约为20百万。到2000年时，估计会有3百万以上的美国人将感染上HIV-1。迄今为止，对HIV-1感染的治疗一直停留在使用病毒逆转录酶的核苷抑制剂(RTI)上。尽管这些药物起初时是有效的，但它们只具有一定程度的抗病毒活性，并且其治疗效果受到耐药性的出现以及剂量限制性毒性作用的制约(McDonald CK等人，Arch Intern Med1997；157(9)951-959)。虽然用核苷类似物RTI和蛋白酶抑制剂治疗HIV构成了抗HIV疗法的支柱，但未来将在现存种类的药物中推出非核苷类RTI、免疫调节剂以及新药(Hartman AF，Prim Care 1997；24(3)531-560)。虽然采用两种、三种或多种药物的联合疗法已成为关注的标准，但其附加毒性成为主要问题。本专利技术的公开免疫抑制。本申请人的本专利技术是基于发现并选择了一组具有意外免疫抑制效果的枪刀药素氧化物类似物。因此，本专利技术一方面涉及了下式化合物或其可药用盐 其中R是(i)H、PO3-、含有1-12个碳原子及0-6个双键的直链或支链的取代或未取代烷基、(CH2)n吗啉其中n＝1-4、吗啉代甲基苯基、邻氨基苯基、邻羟基苯基、(CH2)nCOOR2其中n＝1-4，其中R2为H、碱金属盐离子、碱土金属盐离子、NH4+、N+(R3)4，其中R3独立地选自由H和具有1-4个碳原子的烷基组成的组；或(ii)COR1，其中R1选自H、(CH2)nCH3其中n＝1-6、(CH2)nCOOR2其中n＝1-4并且R2如上述定义、(CH2)nN+(R3)4其中n＝1-4和(CH2)nSO3-其中n＝1-4。本专利技术涉及含有在治疗上有效免疫抑制量的式IV化合物的药物组合物。本专利技术涉及用于在需免疫治疗的动物中引起免疫抑制的方法，该方法包括给所述动物施本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有下式化合物的药物组合物： Ⅳ ＊＊＊ 其中： Ｒ是 （ｉ）Ｈ、ＰＯ↓［３］↑［－］、含有１－１２个碳原子及０－６个双键的直链或支链的取代或未取代烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］吗啉其中ｎ＝１－４、吗啉代甲基苯基、邻氨基苯基、邻羟基苯基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［２］其中ｎ＝１－４， 其中Ｒ↓［２］为Ｈ、碱金属盐离子、碱土金属盐离子、ＮＨ↓［４］↑［＋］、Ｎ↑［＋］（Ｒ↓［３］）↓［４］，其中Ｒ↓［３］独立地选自由Ｈ和具有１－４个碳原子的烷基组成的基团， 或 （ｉｉ）ＣＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］选自Ｈ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［３］其中ｎ＝０－６、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↓［２］其中ｎ＝１－４并且Ｒ↓［２］如上述定义、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ↑［＋］（Ｒ↓［３］）↓［４］其中ｎ＝１－４、和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［３］↑［－］其中ｎ＝１－４。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊曼纽尔A奥霍阿迈兹，约瑟夫I奥科冈，霍华德B科塔姆，韦拉洛N卡坎纳，
申请(专利权)人：免疫调节公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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